Вопрос 20 Токсикокинетические особенности пероральных отравлений.

Пероральный путь отравления является наиболее частым.

Резорбция (абсорбция) – процесс переноса (проникновения) токсиканта из места поступления (окружающей среды или ограниченного объема внутренней среды организма) в системный лимфо- и кровоток — происходит при всех путях введения, кроме внутриcосудистого.

На скорость и способ резорбциии токсиканта влияют при пероральном отравлении многие факторы:

1. Cтепень наполнения желудка и кишечника (пища, ее состав)

2. Р-гликопротеин (влияет на распределение ксенобиотиков за счет ограничения их абсорбции в кишечнике, облегчая выделение путем секреции с желчью и мочой)

3. Форма введения токсиканта (раствор, таблетки и тд.)

4. Индивидуальные особенности ЖКТ человека

5. Уже имеющиеся патологии ЖКТ

6. Перистальтика

7. pH желудочного сока

8. Количество слизи

9. Наличие шокового состояния у человека (скорость кровотока в кишечнике значительно замедляется, всасывание практически прекращается, что ведет к депонированию яда и усилению местного токсического эффекта)

Резорбция в ротовой полости. В хорошо снабжаемой кровью ротовой полости (pH 6,6-6,9) происходит быстрое всасывание многих находящихся в молекулярной форме токсикантов, которые затем поступают в сердце, малый круг кровообращения и далее в общий кровоток, минуя печень.

Резорбция в желудке. Резорбция токсикантов в желудке (pH среды 0,9-2,0) происходит путем простой диффузии, Липофильпые вещества абсорбируются лучше, чем гидрофильные. Все кислоты находятся здесь в неионизированном состоянии и легко всасываются, а основания (например, морфин) при поступлении в желудок из крови ионизируются и поступают в тонкий кишечник.

Как правило, натощак всасывание в желудке идет интенсивнее, так как взаимодействие токсиканта с компонентами пищи снижает его концентрацию и соответственно скорость диффузии в кровь. С другой стороны, прием пищи вызывает изменение pH содержимого желудка и увеличивает время эвакуации токсиканта из желудка, что часто сопровождается повышением степени резорбции.

Холодные растворы токсикантов часто оказываются более токсичными, чем теплые, так как быстрее покидают желудок.

Резорбция тонком кишечнике (pH=7,5-8). Большая часть - путем пассивной диффузии, остальные – посредством активного транспорта. Чтобы попасть в кровоток, яд должен преодолеть барьер, состоящий из эпителия, мембраны эпителия со стороны капилляра и базальной мембраны капилляра. Некоторые яды, например, соли тяжелых металлов, непосредственно повреждают кишечный эпителий и нарушают всасывание.

Липофильные вещества всасываются путем диффузии, всасывание электролитов зависит от степени их ионизации. Поскольку в тонком кишечнике среда щелочная, основания (атропин, хинидин, анилин, амидопирин и тд.) всасываются быстро. Вещества, близкие по строению к природным, всасываются путем пиноцитоза. Трудно всасываются прочные комплексы ядов с белками.

Поскольку при пероральных отравлениях возможно депонирование яда в ЖКТ, тщательное его очищение необходимо не только при раннем, но и при позднем поступлении больного.

Вопрос 21 Токсикокинетические особенности ингаляционных отравлений.

Через легкие в организм поступают газообразные (парообразные, летучие) токсиканты и аэрозоли. Это происходит не только в производственных и лабораторных условиях, но и в быту, а также в связи с загрязнением окружающей среды, химическими и другими катастрофами.

Резорбция токсиканта при вдыхании зависит от:

1. Природы токсиканта

2. Физиологических параметров альвеолярной вентиляции

3. Остаточного объема легких

4. Проницаемости для данного вешества альвеолярно-капиллярной мембраны (барьера)

5. Скорости легочного кровотока

6. Минутного объема сердца

7. Общего объема крови

8. Массы легочной ткани

При ингаляционном отравлении яд поступает в кровь чрезвычайно быстро (в первые минуты), т.к. альвеолы имеют большую всасывающую поверхность. Кроме того, в легких отсутствуют условия для накопления яда, толщина альвеолокапиллярной мембраны мала и скорость кровотока по легочным капиллярам высока, поэтому яд быстро разносится кровью во все органы и ткани.

Всасывание летучих веществ начинается уже в верхних дыхательных путях, но полнее всего оно происходит в легких и определяется градиентом концентраций. Так всасываются многие летучие неэлектролиты (углеводороды, галогенуглеводороды, спирты, эфиры и т. д.). Чем больше коэффициент растворимости паров яда вода/воздух, тем быстрее пары поступают в кровь.

Некоторые пары и газы (HCl, HF, SO2, пары неорганических кислот) в дыхательных путях претерпевают химические превращения и обладают способностью повреждать альвеолярную мембрану, вызывая токсический отек легких, токсический бронхит, бронхиолит, пневмонию, асфиксию.

При ингаляционных отравлениях организм пытается избавиться от поступающего яда, то есть развивается синдром, аналогичный гастроинтестинальному.

Он проявляется в виде:

• Кашля

• Чихания

• Ларинго- и бронхоспазма

• Задержке дыхания

• Снижении дыхательного объема и частоты дыханий

Вопрос 22 Токсикокинетические особенности перкутанных отравлений.

Поступление веществ через кожу осуществляется через эпидермис, сальные и потовые железы или волосяные фолликулы путем пассивной диффузии.

На скорость резорбции токсикантов влияет ряд факторов:

• Площадь контакта (количество вещества, проникающего через кожу, прямо пропорционально плошали контакта токсиканта с кожей)

• Анатомическое расположение и морфологическое состояние участка кожи (наибольшей способностью к резорбции обладают кожа мошонки, паха и подмышечной впадины, нарушение рогового слоя эпидермиса, снижение жировой смазки, увлажнение кожи усиливают резорбцию токсиканта)

• Интенсивность кровоснабжения (скорость кровотока не оказывает значительного влияния на скорость резорбции через кожу, но УФ-облучение, повышенная температура усиливают резорбцию токсикантов)

• Природа токсиканта (липофильность, размер молекулы и другие свойства токсиканта определяют скорость его резорбции через кожу)

• Парциальное давление газа-токсиканта в воздухе (повышение - увеличивает скорость резорбции ксенобиотика)

Вопрос 23 Токсикодинамика. Виды рецепторов. Рецепторная теория токсического действия.

Токсикодинамика – раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности развития и проявления различных форм токсического процесса.

Рецептор токсичности – химически активная группировка, в норме участвующая в метаболизме клетки, к которой способны присоединяться молекула ксенобиотика.

Рецепторами в данном случае могут являться аминокислоты, нуклеиновые кислоты, пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды, витамины, а также наиболее реакционноспособные функциональные группы органических соединений – сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксильные, аминогруппы, которые играют жизненно важную роль в метаболизме клетки

Яд + рецептор ↔ [яд+рецептор]

Сродство яда к рецептору, а значит его токсичность тем больше, чем меньше скорость диссоциации комплекса [яд+рецептор].

Согласно теории рецепторов токсичности условием проявления биологического (токсического) действия веществ является связь молекулы вещества со специфическим для него местом на клеточной мембране или с соответствующей микроструктурой клетки, т.е. рецептором

Мишени токсичности – специфические или неспецифические рецепторы, кот.

могут быть локализованы:

• В области клеточной мембраны (активные центры G-белков, ионные каналы, липиды)

• Во внутриклет. пространстве (цитоплазматические, митохондр., ядерные рецепторы)

• Вне клетки (в роли рецептора мб участок медиатора или гормона. Опиатный R-участок гормона B-липотрофин)

Типы связей с рецептором: ковалентная (тиоловые яды - As, Hg, Sb), ионная, водородная, ван-дер-ваальсова (многие наркотические в-ва)

Вопрос 24 Токсикодинамика. Факторы, влияющие на распределение ксенобиотиков в организме человека

После резорбции в кровь вещество в соответствии с градиентом концентрации распределяется по всем органам и тканям.

Распределение –динамический процесс, его направленность во многом определяется соотношением содержания ксенобиотика во внешней среде, на месте аппликации, в крови и тканях.

В осн. вещества распределяются в организме неравномерно. Неодинаково время пребывания ксенобиотиков в различных органах и тканях. Некоторые избирательно накапливаются в том или ином органе, ткани (ботулотоксин избирательно связывается с нервными окончаниями холинэргических нервных волокон, свинец, стронций - в костях и т.д.).

На процесс перехода токсикантов из крови в ткани (и наоборот) влияют следующие структурно-функциональные особенности органов:

1. Свойства стенок их капиллярного русла (проницаемость). Водорастворимое вещество, циркулирующее в крови, не диффундирует в ткани, если радиус молекулы превышает радиус пор стенки капилляров. Как правило, это случается с высокомолекулярными соединениями: токсикантами белковой природы.

2. Степень вазкуляризации и интенсивность кровоснабжения органов (мозг, легкие, печень, почки и др. снабжаются лучше). Количество диффундирующего из крови в ткань вещества определяется суммарной площадью капиллярного русла ткани. Для различных органов и тканей площадь капиллярного русла также не одинакова

3. Свойства клеток, формирующих орган, и особенно клеточных мембран (паренхиматозные органы больше подвержены токсическому действию). Водорастворимые соед. могут попасть в клетки лишь через поры клеточных мембран. Размер пор клеточных мембран значительно меньше пор стенок капилляров, поэтому среди водорастворимых веществ можно выделить такие, которые проходят через стенки капилляров, но не проникают внутрь клеток, накапливаясь в экстрацеллюляроном пространстве тканей (например, SCN^-).

4. Степень сродства молекулярных элементов тканей к токсикантам. Например, свинец и стронций в костях тропны к гидроксиапатиту

5. Относительная растворимость в системе масло/вода. Вещества, хорошо растворимые в жирах, прежде всего, накапливаются в жировой ткани и тканях, богатых липидами (ЦНС, сама жировая ткань). Эта закономерность хорошо прослеживается для многих ЛП (например, производных барбитуровой кислоты), пестицидов и экополютантов (полигалогенированные ароматические углеводороды и т.д.).

6. Связывание с белками крови. Токсикант, попавший в кровоток, может вступать во взаимодействие с белками и клетками крови, при этом изменяются его токсикокинетические характеристики.

7. Связывание клетками крови. Фиксация веществ на поверхности эритроцитов отчасти обусловлена наличием отрицательного заряда на внешней поверхности мембраны. Он формируется многочисленными связанными с мембраной молекулами мукополисахаридов. Положительно заряженные вещества, особенно содержащие четвертичный атом азота в молекуле (алкалоиды и т.д.), активно взаимодействуют с поверхностью эритроцитов.

8. Депонирование. Депонирование имеет три основные причины: активный захват клетками ксенобиотика с последующим его удержанием, высокое химическое сродство вещества к определенным биомолекулам, значительная растворимость ксенобиотика в липидах.

Вопрос 25 Основные токсикокинетические параметры распределения. Клиренс, Биодоступность.

Главной характеристикой процесса распределения токсиканта в организме является неравномерность. Концентрацию вещества в плазме крови в любой момент времени t принято рассчитывать по формуле:

C = C₀ * e^-kt

С – концентрация вещества в любой момент времени, моль/л;

С₀ – концентрация вещества в момент введения, моль/л;

k – константа элиминации;

t – время, прошедшее после введения вещества.

Для того чтобы рассчитать С₀, нужно знать объем, в котором распределяется вещество, т. е. объем распределения.

Объем распределения характеризует степень проникновения веществ из плазмы крови и внеклеточной жидкости в ткани и депонирования в них

V = D/C

V – объем распределения;

D – доза вещества в молярных (или массовых) концентрациях на 1 кг массы тела;

С – концентрация вещества в крови, моль/л.

Клиренс – условный объем плазмы крови (мл), который полностью освобождается от находящегося в ней ксенобиотика в единицу времени.

Все процессы, участвующие в элиминации вещества в конечном итоге суммируются и определяют так называемый "общий клиренс" вещества. Можно выделить элементы общего клиренса – почечный, печеночный и т.д. Определение общего клиренса осуществляется на основе данных, полученных в ходе токсикокинетического эксперимента. Для этого определяют величину площади под кривой зависимости "концентрация-время" (AUC). Клиренс рассчитывают:

Cl_tot = D/AUC

Чем больше площадь под кривой при введенной дозе ксенобиотика, тем ниже значение клиаренса, т.е. тем дольше вещество выводится из организма.

Биодоступность – доля вещества, которая попадает в кровоток в неизмененном виде (относительно в/в введения).

Биодоступность в-ва при в/в введении принимают за единицу или за 100%. Реальные значения биодоступности всегда меньше единицы, что отражает частичную абсорбцию вещества в системный кровоток

Вопрос 26 Параметры системы для создания физиологических моделей.

Физиологическая токсикокинетика учитывает анатомо-физиологические особенности органов и тканей у различных биологических видов (объем, масса органов, кровоток, связывание с белками, интенсивность и характер метаболизма в органах и тд) при создании физиологических моделей. По сути организм – набор уравнений массопереноса между отдельными органами и тканями ксенобиотиков при изучении токсикокинетики.

Параметры системы для создания физиологических моделей:

1. Анатомические параметры используют для физического описания камер (объем камеры, мл или л);

2. Физиологические параметры включают скорость кровотока, интенсивность газообмена и скорость выведения (мл/мин, л/ч);

3. Термодинамические параметры связывают общую концентрацию ксенобиотика в тканях с концентрацией свободного ксенобиотика;

4. Транспортный параметр включает пассивную диффузию, активный транспорт с использованием переносчиков, облегченную диффузию или комбинацию этих процессов.