1ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России»
2ФГАОУ ВО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет»
3ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»
4ФГБУН «Институт ядерной физики им. Г.И. Будкера Сибирского отделения Российской академии наук»
5Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний
6ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Я.Л. Цивьяна» Минздрава России
Бор-нейтронозахватная терапия глиальных опухолей
Каныгин В.В.1, 2, Завьялов Е.Л.2,3, Симонович А.Е.1,6,
Кичигин А.И.2, Касатова А.И.2, Мухамадияров Р.А.5,
Сибирцев Р.В. 1,:2, Филин Н.С.1,2, Сычева Т.В.2,4
Бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ) - избирательное уничтожение клеток злокачественных опухолей путем накопления в них стабильного изотопа бор-10 и последующего облучения эпитепловыми нейтронами. В обзоре литературы представлены современные данные мирового опыта применения БНЗТ в отношении глиальных опухолей головного мозга. Отобран ряд научных исследований мировых центров БНЗТ, описываются протоколы ведения пациентов, отражается совокупность данных по выживаемости. В большинстве исследований показана клиническая эффективность БНЗТ в отношении глиальных опухолей высокой степени градации как самостоятельного метода терапии, а также в комбинации с дистанционной лучевой терапией и химиотерапией. В ряде исследований показано увеличение средней продолжительности жизни и выживаемости пациентов, получивших БНЗТ, по сравнению с пациентами, в лечении которых использовались традиционные методы терапии. Отражены основные проблемы БНЗТ, связанные с использованием ядерных реакторов в качестве источников нейтронов, и возможности использования более перспективных ускорителей. Рассматривается вопрос о необходимости создания новых борсодержащих соединений со свойствами селективного накопления в опухоли и возможностью преодоления гематоэнцефалического барьера для повышения клинической эффективности метода при лечении опухолей головного мозга.
Ключевые слова: бор-нейтронозахватная терапия, БНЗТ, глиобластома, глиома, глиальные опухоли
Boron neutron capture therapy of glial tumors
Boron neutron capture therapy (BNCT) is the selective destruction of malignant tumor cells by accumulating in them a stable boron-10 isotope and subsequent irradiation with epithermal neutrons. The review presents modern data of world experience in the use of BNCT in relation to glial brain tumors. A number of scientific studies of world BNCT centers were selected, patient management protocols are described, and a set of data on survival is reflected. Most studies have shown the clinical efficacy of BNCT in relation to glial tumors of a high degree of gradation, both as an independent method of therapy and in combination with remote radiation therapy and chemotherapy. A number of studies have also shown an increase in life expectancy and survival in patients who received BNCT, compared with patients who received traditional therapies. The main problems of BNCT associated with the use of nuclear reactors as sources of neutrons and the possibility of using more promising accelerators are reflected. The issues of the need to create new boron-containing compounds with the properties of selective accumulation in the tumor and the possibility of overcoming the blood-brain barrier to improve the clinical effectiveness of the method in the treatment of brain tumors are considered.
Keywords: boron neutron capture therapy, BNCT, glioblastoma, glioma, glial tumors
Введение
Бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ) - бинарный радиотерапевтический метод, основанный на взаимодействии стабильного изотопа 10B и нейтрона, в результате которого происходит ядерная реакция с получением 7Li и альфа-частицы с высокой линейной передачей энергии и коротким радиусом поражения, соответствующим размеру клетки млекопитающего, что может быть использовано в уничтожении только опухолевых клеток, без повреждения окружающих нормальных тканей. Для проведения БНЗТ необходимы источник эпитепловых нейтронов и препараты адресной доставки бора, обеспечивающие его накопление в клетках опухоли.
Клинические исследования по БНЗТ глиальных опухолей проводятся с 1950-х гг. на ядерных реакторах. Одни из первых клинических испытаний лечения глиом были проведены у 28 пациентов в США на Брукхейвенском реакторе в 1951-1953 гг., где в качестве агента 10В использовали буру и пентаборат натрия. Средняя выживаемость пациентов после облучения с бурой составила 97 дней, при использовании пентабората натрия - 147 дней при внутривенном введении и 96 дней при интракаротидном введении препарата [1]. Между 1959 и 1961 гг. на медицинском исследовательском реакторе BMRR в Брукхейвене процедуру лечения прошли 18 пациентов с глиомами. Средняя выживаемость составила 3 месяца. На реакторе Массачусетского технологического института облучение прошли 17 пациентов с опухолями мозга, где медиана выживаемости составила 5,7 месяца. [2]. Полученные результаты мало отличались от выживаемости аналогичных групп пациентов при использовании стандартных способов лечения. Неудовлетворительные результаты могли быть связаны с неселективным и недостаточным накоплением 10В в опухоли, а также с неадекватными характеристиками пучка.
Первые обнадеживающие результаты применения БНЗТ при глиобластоме были получены Н. Hatanaka c коллегами в Японии, первоначально эмпирически проводившими интраоперационное облучение тепловыми нейтронами на учебном реакторе Hitachi. В результате лечения 5-летняя выживаемость пациентов с глиомами III и IV ст. градаций составила 58% [3]. Дальнейшее применение БНЗТ в лечении 149 больных с глиобластомой позволило достичь средней продолжительности жизни 1,8 года [4].
Появление в начале 1990-х гг. реакторных источников эпитепловых нейтронов создало условия для начала контролируемых клинических исследований. Первые клинические исследования БНЗТ в Европе проводились с 1997 г. на реакторе HFR в Нидерландах [5], далее в Германии (MIT-FCB) [6], Швеции (R2-0) [7], Чехии (LVR-15) [8], Аргентине (RA-6 CNEA) [9]. Результаты проведенных исследований показали высокую эффективность метода БНЗТ в отношении различных типов опухолей. Однако большинство используемых для БНЗТ ядерных реакторов пришлось закрыть, что было связано с политическими и экономическими причинами, а не с клиническими результатами метода.
Цель исследования: оценка состояния клинических исследований по БНЗТ злокачественных глиальных опухолей человека в мировой практике и перспектив дальнейшего развития метода.
Материал и методы исследования
Проведен анализ исследований, опубликованных в базе данных PubMed за последние 10 лет, по БНЗТ злокачественных глиальных опухолей человека.
Результаты исследования и их обсуждение
Клинические исследования
В течение последних 10 лет клинические исследования по БНЗТ глиальных опухолей проводились в Финляндии на реакторе FIR1, Японии на реакторах JRR-4 и KUR и Тайване на реакторе THOR.
В Финляндии в первой фазе клинических исследований были пролечены 22 пациента с рецидивирующими глиомами после дистанционной лучевой терапии. У 20 пациентов диагностирована мультиформная глиобластома головного мозга, у двух - анапластическая астроцитома. Средняя кумулятивная доза первичной лучевой терапии составила 59,4 Гр. Максимально толерантная доза L-борфенилаланина (BPA) в растворе фруктозы была достигнута на уровне 450 мг/кг, где у четырех из шести пролеченных пациентов отмечались неблагоприятные исходы. Пациенты, которым вводили BPA > 290 мг/кг, получали более высокий расчетный средний плановый целевой объем дозы, чем те, кто получил 290 мг/кг (медиана 36 Гр против 31 Гр). Медиана выживаемости после БНЗТ составила 7 месяца [10].
Учеными из Великобритании показаны преимущества метода БНЗТ над лучевой терапией для глиобластом с сопутствующим или адъювантным назначением темозоламида [11]. В исследовании проведено сравнение малых подгрупп этих пациентов - тех, у кого был известен статус метилирования гена 06-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (МОМТ) и, соответственно, определена чувствительность к темозоламиду. Результаты показали, что метод БНЗТ более эффективен в сравнении с лучевой терапией в комплексе с темозоламидом у пациентов с неметилированным геном МОМТ. Преимуществом БНЗТ является проведение процедуры за один день, что удобно для пациентов и имеет незначительные побочные эффекты, значительно не влияет качество жизни в течение 6 недель после обучения, в то время как пациенты, находящиеся на лечении с применением лучевой терапии в комплексе с темозоламидом, должны строго соблюдать режим, предписанный врачом, в течение продолжительного времени. Авторы изучили преимущества 6-часовой инфузии BPA на фруктозе в стратифицированном рандомизированном исследовании фазы-2 у пациентов с неметилированным геном МСМТ в сравнении с группой, где проводилась лучевая терапия в комплексе с темозоламидом. Подбор пациентов осуществлялся с учетом рекурсивного парциального анализа, который используется для оценки состояния при планировании клинических исследований для выбора соответствующей терапии. Проводилась оценка статуса метилирования гена, который отвечает за синтез МСМТ. Темозоламид неэффективен при наличии фермента МСМТ, который отвечает за репарацию метилированных участков ДНК в опухолевых клетках. Полученные результаты свидетельствуют о том, что БНЗТ с новым протоколом инфузии является столь же эффективной, как и лучевая терапия в сочетании с темозоламидом у пациентов с метилированным геном МСМТ. Короткое время облучения и низкий риск развития побочных эффектов позволяют рассматривать БНЗТ в качестве метода выбора для пациентов с неметилированным геном репарации ДНК МЄМТ [12].
Последние исследования в Японии направлены на сравнение клинической значимости применения БНЗТ и традиционного лечения пациентов с впервые диагностированной глиобластомой. В 1998-2005 гг. пролечены 23 пациента с впервые диагностированной глиобластомой методом БНЗТ без назначения сопутствующей химиотерапии: 17 пациентов с применением боркаптата (BSH) в сочетании с интраоперационной формой БНЗТ и 6 пациентов с назначением BSH и BPA при проведении безоперационной формы БНЗТ. В группу исследования включали пациентов по следующим критериям: гистологическое подтверждение глиобластомы, отсутствие серьезных системных заболеваний, общее состояние по шкале Карновского не менее 70%. Сопутствующую радио- и химиотерапию после БНЗТ ни одному пациенту не проводили. Контрольную группу составили 34 пациента с впервые диагностированными глиобластомами, которым на протяжении 2006-2009 гг. проводили внешнюю конвенционную радиотерапию в комплексе с адъювантным назначением темозоламида. Метод БНЗТ показал наиболее обнадеживающие результаты в сравнении с традиционным лечением радиотерапией и сопутствующим назначением темозоламида как в их собственном исследовании, так и в сравнении с результатами исследования EORTC-NCIC. Так, средняя продолжительность жизни у пациентов, получавших БНЗТ, составила 19 месяцев. Уровень выживаемости до 2 лет - 31,8 %, до 3 - 22,7 % и до 5 - 9,1 % [13].
В свою очередь Kawabata с соавт. предложили сравнить эффективность комбинации лучевой терапии с методом БНЗТ. Их протокол предполагает выполнение предварительной позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с применением 18F-BPA. Пациентам за 13 ч до облучения в течение 1 ч вводили внутривенно BSH в дозе 100 мг/кг, затем непрерывно вводили BPA в дозе 500 мг/кг со скоростью 200 мг/кг/ч в течение 2 ч перед облучением и снижали скорость введения до 100 мг/кг/час во время облучения. Предельная доза для нормальной ткани мозга составляет 13 Гр-экв. В данное исследование были включены 45 человек. Для оценки общей выживаемости пациенты наблюдались в течение 2 лет после последнего стационарного лечения. Важнейшее место в протоколе данного исследования занимают диагностика и лечение радиационных осложнений (отека, транзиторного увеличения опухоли, радиационного некроза), а также дифференцировка псевдопрогрессии/ответа. Для диагностики этих состояний выполняли ПЭТ с 18F-BPA [14, 15]. Итоговые данные этого исследования к настоящему времени не опубликованы.
Учеными из Южнокорейского медицинского центра (Сеул) был проведен анализ исходов лечения 11 пациентов с глиобластомами. Часть пациентов (n = 4) наряду с БНЗТ подвергались воздействию лучевой терапии с модуляцией интенсивности (IMRT), остальные 7 пациентов - 3И-конформной лучевой терапии (3DCRT). Запланированный целевой объем (PTV) от 40 до 375 см3 (средн. 190 см3). Наименьшая глубина воздействия от поверхности кожи 1,15-5,27 см (средн. 2 см), наибольшая глубина 5,85-13,57 (средн. 8,29 см). Доза для воздействия на PTV составила 45-60 Гр (медиана 56 Гр). Поскольку поглощенная доза при БНЗТ зависит от нейтронного пучка и количества 10B в клетках опухоли по сравнению со здоровыми клетками мозга, а также в связи с ограниченной глубиной проникновения пучка в зависимости от локализации опухоли, для пациента определяли от одной до трех точек воздействия, чтобы подвергнуть облучению наибольший объем опухоли и при этом минимизировать воздействие на здоровые ткани. Комбинированное воздействие 3DCRT+БНЗТ и IMRT+БНЗТ позволяет получить адекватное облучение опухолевой зоны с минимальным воздействием на здоровые ткани [16].
В Тайване с 2017 г. по август 2018 г. проведено лечение 21 пациента с рецидивирующими астроцитомами головного мозга высокой степени злокачественности (глиобластомами и анапластическими астроцитомами), а также описаны случаи лечения пациентов со стволовыми глиомами. Большинство из этих новообразований показывают высокоспецифичное поглощение 18F-BPA в соотношении опухоль/нормальная ткань = 3,01 ± 0,93 (медиана 2,80; диапазон 1,9-5,6). Первые результаты оказались многообещающими, однако было замечено, что некоторые высоко- и низкодифференцированные злокачественные новообразования не поглощают 18F-BPA по результатам ПЭТ. Таким образом, тераностический подход с применением 18F-BPA для ПЭТ до БНЗТ представляется наиболее целесообразным для эффективного лечения онкологических пациентов [17].
Среди прочих работ описан клинический случай применения БНЗТ у 52-летней женщины с диагностированной глиобластомой в левой теменной доле размером 3,5х2,7х3,2 см. Ей была проведена краниотомия с почти полным удалением опухоли в октябре 2017 г. После операции пациентке проводили одновременно химио- и лучевую терапия: 6000 кГр в 30 фракциях в сочетании с ежедневным пероральным приемом темозоламида 120 мг в течение 6 недель, далее адъювантно ежемесячно темозоламид (300 мг 5 дней подряд ежемесячно в течение 12 месяцев). Тем не менее в феврале 2018 г. по данным МРТ был отмечен рецидив опухоли, которая быстро прогрессировала. У пациентки развилась правосторонняя гемиплегия, поэтому в качестве варианта лечения была выбрана БНЗТ. Предварительно провели ПЭТ с 18F-BPA, где было показано накопление препарата в ложе опухоли в 2,6 раз большее, чем в окружающих нормальных тканях, что свидетельствовало о достаточном накоплении бора для проведения БНЗТ. В мае 2018 г. на реакторе THOR проведено облучение. В течение всей процедуры внутривенно выполняли инфузию L-BPA (450 мг/кг массы тела). Концентрация бора в крови составила 27,72 ppm до облучения, 28,46 ppm после. Наибольшая, наименьшая и средняя доза облучения на общий объем опухоли составляла 33,11 Гр-экв, 6,71 Гр-экв и 20,44 Гр-экв соответственно. Спустя две недели после БНЗТ на МРТ выявлен ответ опухоли с почти полной ее регрессией. Таким образом, метод БНЗТ зарекомендовал себя как эффективное средство при лечении рецидивирующей глиобластомы с присущей ей низкой токсичностью для окружающих тканей [18].
Важным аспектом облучения является дозиметрический контроль, направленный на уменьшение лучевой нагрузки в отношении интактных тканей. Установлено, что проведение облучения с двух и более точек позволяет достигнуть необходимого уровня облучения опухолевых клеток с минимизацией воздействия на окружающие ткани [19]. Проведенные в Тайване исследования показывают эффективность БНЗТ при глиобластомах: уменьшение объема опухоли, улучшение качества жизни пациентов, а также увеличение медианы выживаемости [20].