22. Обмен железа: основные функции, пул железа в организме. Всасывание железа в кишечнике, «ферритиновый» блок. Транспорт железа в плазме крови. Нарушения метаболизма железа (железодефицитные состояния, гемосидероз).

Железо в организме играет важную роль в регуляции обмена веществ, входит в состав ферментов оксидоредуктаз.

Общее количество железа – 3-5 г распределяются следующим образом:

• Железо, входящее в состав эритроцитов костного мозга и циркулирующих эритроцитов – 65 %;

• Тканевое железо (ферменты, миоглобин) – 15%;

• Железо запасов (связанное с ферритином, гемосидерином) – 20%;

• Железо транспортное (связанное с трансферрином) – 0,1 – 0,2 %

Всасывание железа.

1. В пище железо присутствует в трехвалентной форме, на восстановление его аскорбиновой кислотой до двухвалентного существенно увеличивается его всасывание (абсорбцию энтероцитами), постоянное слущивание эритроцитов, освобождает организм от избытка Fe

2. Поступает с пищей Fe3+ астирбат и переводит в Fe2+. Всасывание железа начинается уже в желудке, где под действием соляной кислоты желудочного сока происходит освобождение Fe из органических кислот, диссоциация комплексов и образование ферро- и ферри– ионов.

Наибольшее количество железа всасывается в 12 перстной и тощей кишках.

В плазме крови железо транспортируется в комплексе с трансферрином.

Трансферрин – транспортный белок, относится к группе β – глобулинов, имеет молекулярную массу 88000 Д.

Место синтеза: в основном – печень, в небольших количествах в лимфоидной ткани, молочной железе, половых железах.

Клинические проявления дефицита железа многообразны и зависят от степени его выраженности и длительности существования.

23. Гемоглобин, структура и функции. Типы гемоглобина человека, смена типов в онтогенезе. Кооперативные свойства гемоглобина. Гемоглобинопатии. Железодефицитные анемии.

Гемоглобины человека — семейство белков так же как и миоглобин относящиеся к сложным белкам (гемопротеинам)

Гемоглобин человека является тетрамером ( из четырёх субъединиц). У взрослого человека они представлены полипептидными цепями α1, α2, β1 и β2. Субъединицы – тетраэдр. Между субъединицами – гидрофобные взаимодействия.

Гем - это порфирин, в центре которого находиться Fe2+. Fe2+ включается в молекулу порфирина с помощью 2 ковалентных и 2 координационных связей. Молекула гема имеет плоское строение. При окислении железа, гем превращается в гематин (Fe3+).

Кооперативный эффект – В ходе оксигенации процесс присоединения кислорода возрастает.молекулы кислорода в конце присоединяются в 500 раз быстрее.

Гемоглобинопатии– наследственные изменения структуры какой-либо цепи нормального гемоглобина вследствие точечных мутаций генов.

Железодефицитная анемия (ЖДА) — заболевание, при котором

вследствие дефицита железа в организме происходят нарушения синтеза гемоглобина и формируются тканевая и гемическая гипоксия

24. Гемостаз, определение, компоненты, стадии.

Система гемостаза- защитная система организма, обеспечивающая сохранение крови в жидком состоянии в пределах кровеносных сосудов и образование тромбов в области повреждения стенки сосудов.

Компоты гемостаза:

• -сосудистая стенка

• - клетка крови

• - плазменные системы

Гемостатический процесс подразделён на пять стадий:

1. локальная вазоконстрикция;

2. формирование тромбоцитарного тромба,

3. стабилизация его фибрином

4. ретракция тромба

5. его растворение после восстановления повреждённой стенки сосуда.

25. Функции сосудистого эндотелия, субэндотелия и тромбоцитов. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз (первичный). Участие тромбоксана и простациклина в регуляции первичного гемостаза.

Сосудистый эндотелий также вырабатывает факторы, влияющие на развитие и течение воспаления.Они делятся на провоспалительные и противовоспалительные.

Основные функции:

• регуляция величины сосудистого тонуса и сосудистого сопротивления

• регуляция текучести крови

• регуляция ангиогенеза

• реализация процесса воспаления

Роль субэндотелия

Большая часть компонентов субэндотелия синтезируется и секретируется эндотелиальными клетками.

Клетки, находящиеся под эндотелием (макрофаги, фибробласты), имеют на поверхности тканевой фактор (TF, тканевой тромбопластин). При связывании тканевого фактора с фактором VIIa и при наличии ионов Ca2+ формируется комплекс, активирующий фактор Х. Эта реакция является пусковой для процесса свертывания крови.

Сосудисто-тромбоцитарный (первичный) гемостаз.

• включается сразу после повреждения сосуда

• реализуется эндотелием при участии гладкой мускулатуры сосудов и тромбоцитами

• адгезия

• образуется первичный белый тромб.

Роль:

1. обеспечивает остановку кровотечения из сосудов микроциркулярного русла и в сосудах с низким АД;

2. является предфазой коагулляционного гемостаза.

Простациклин образуется из арахидоновой кислоты в эндотелии сосудов и поступает в кровь. Синтез и секрецию простациклина эндотелиальными клетками стимулируют тромбин, гистамин. Взаимодействие простациклина с рецептором вызывает активацию протеинкиназы А.

26. Характеристика плазменных факторов свёртывая крови. Роль витамина К и ионов Са2+ в гемокоагуляции. Внешний и внутренний пути гемокоагуляции.

Фибриноген: образует полимер фибрин

Протромбин: стимулирует противосвертывающую систему.

Ионы кальция: участвует в активировании и агрегации тромбоцитов

Проакцелерин: регуляторный белок

Фибриназа: стабилизирует фибрин, участвует в формировании плотного сгустка.

Витамин К

является коферментом γ –глутамилкарбоксилазы

17. Эпидермальный фактор роста и α-фетопротеин: их использование в качестве векторов.

Эпидермальный фактор роста (ЭФР)–эффективный вектор адресной доставки терапевтических компонентов иммуноконъюгантов. ЭФР – это маленький белок, состоящий из 53 аминокислот.

ЭФР является важным митогеном для многих клеток эпителиального и эпидермального происхождения. ЭФР и его рецепторы обнаруживаются практически во всех злокачественных опухолях.

α-фетопротеин–кандидат на роль белкового вектора для транспорта лекарственных препаратов (АФП)

АФП – это одноцепочечный белок из 590 аминокислот. АФП связывает полиненасыщенные жирные кислоты, эстрогены, билирубин, тяжелые металлы. Проникновение внутрь клеток происходит так же, как и у эпидермального фактора роста путем рецептор-опосредованного эндоцитоза.

Рецептор АФП отсутствует в нормальных тканях человека, что и позволяет использовать α-фетопротеин в качестве белкового вектора для адресной доставки лекарств.

18. Функции лектиновых рецепторов и механизмы адгезии микроорганизмов.

Лектины – это отдельное семейство белков – рецепторов, специфически взаимодействующих с определенными последовательностями углеводных остатков в составе гликопротеинов, протеогликанов и гликолипидов.

Лектинами обусловлены процессы адгезии микроорганизмов, агглютинации, преципитации. Адгезия микроорганизмов является пусковым этапов любого инфекционного процесса, она обусловлена рецепторами адгезии, которые представлены углеводсвязывающими белками бактериальной клетки или отдельными молекулами лектинами – токсинами.

В свою очередь бактериальная клетка имеет липополисахаридные антигены, представленные липидами и углеводами на поверхности, что в свою очередь позволяет углеводсвязывающим белкам – рецептором (селектинам) макроорганизмам адгезировать на себя микроорганизмы. Данный механизм лежит в основе не только инфекционной патологии, но и в основе функционирования нормальной микрофлоры человека.

19. Роль нейраминидазы и гемаглютининов в вирусной репликации.

На поверхности суперкапсидной оболочки находятся гликопротеиновые шипы: гемагглютинин (H) и нейраминидаза (N), являющиеся протективными антигенами.

С помощью гемагглютинина вирус соединяется с рецепторами эпителиальных клеток респираторного тракта, в которых происходит репродукция вирусов, нейраминидаза способствует выходу размножившихся вирусов из клетки, затем вирусы попадают в кровь (виремия).

Нейраминидаза разрушает рецепторы к вирусу на клетках организма-хозяина, помогает вирусным частицам проникать через секреты слизистых, богатых сиаловой кислотой, для достижения вирионами клеток-мишеней эпителия дыхательных путей.

20. Молекулярные механизмы малигнизации клеток.

Малигнизация клеток – это автономно прогрессирующий процесс появления в человеческом организме раковых новообразований, путем перерождения здоровых клеток, либо уже патологически измененных клеток, но доброкачественного характера.

1) Начальной стадией малигнизации является инициация – мутация клеток под воздействием внутренних или внешних вредных факторов. В геноме клетки появляются клеточные или вирусные онкогены – измененные гены, вызывающие рост и размножение дефектных клеток.

2) Вторая стадия малигнизации – промоция. Онкогены активизируются, стимулируя пролиферацию дефектных клеток.

3) Рост новообразования становится возможным только после прохождения третьей стадии малигнизации – уклонения дефектных клеток от процесса дифференцировки. Уклонение обычно происходит под влиянием определенных микроРНК.

4) Измененные клетки, утратившие способность реагировать на внешние воздействия (влияние микросреды, иммунный надзор), продолжают активно делиться. Наступает четвертая стадия развития злокачественного новообразования – опухолевая прогрессия. Ткань, изменившаяся в процессе малигнизации, прорастает соседние органы, разрушает стенки кровеносных и лимфатических сосудов.

38. Маркеры заболеваний бронхолёгочной системы. Механизмы повреждающего действия полимеров α1-антитрипсина.

α-1антитрипсин относится к белкам острой фазы. Воспалительные процессы могут усиливать его образование и способствовать повреждению печени.

Основная функция α-1антиприпсина -защита легких от действия эластазы нейтрофилов. Выраженный дефицит ингибитора ведет к нарушению физиологического баланса между протеазами и ингибиторами в ткани легких, следствием чего является раннее развитие энфиземы легких, и респираторного дистресс-синдрома.

Задачи.

1. Концентрация белка в сыворотке крови оказалось равной 100 г/л. Каким методом мог быть выполнен анализ? В чем его сущность? Есть ли отклонение в результате анализа от нормы? Дайте название такому результату анализа.

ОТВЕТ: Биуретовым. Образование комплексного соединений ионов Cu2+ c пептидными группами сине-фиолетового цвета (исходный цвет – голубой). Да, есть – в сторону увеличения (норма – 65-85 г/л). Гиперпротеинемия.

2. В лаборатории исследовали кровь и получили следующее содержание белковых фракций (г/л): альбумины – 40, α1- глобулины – 2, α2-глобулины – 7, β-глобулины – 8, γ-глобулины – 12. Каким методом мог быть выполнен анализ? В чем его сущность? Есть ли в результатах отклонение от нормы? Дайте название такому результату анализа.

ОТВЕТ: Электрофорезом на бумаге. Метод основан на различной подвижности растворённых белков в электрическом поле. Отклонений нет – нормопротеинемия: альбумины – 30-50, α1- глобулины – 1-3, α2-глобулины – 6−10, β-глобулины – 7−11, γ- глобулины – 8-16.

3. В лаборатории исследовали кровь и получили следующее содержание белковых фракций (г/л): альбумины – 30, α1- глобулины – 8, α2-глобулины – 12, β-глобулины – 10, g- глобули- ны – 20. Каким методом мог быть выполнен анализ? В чем его сущность? Есть ли в результатах отклонение от нормы? Дайте название такому результату анализа

ОТВЕТ: Электрофорезом на бумаге. Метод основан на различной подвижности растворённых белков в электрическом поле. Отклонения есть – гипоальбуминемия. Гипоальбуминеми могут быть первичными (у новорождённых детей в результате незрелости печёночных клеток) и вторичными, обусловленные различными патологическими состояниями, аналогичными тем, что вызывают гипопротеинемию. В понижении концентрации альбуминов может также играть роль гемодилюция, например, при беременности.

4. В лаборатории исследовали кровь и получили следующее содержание белковых фракций (г/л): альбумины – 20, α1- глобулины – 3, α2-глобулины – 5, β-глобулины – 8, g-глобулины – 14. Каким методом мог быть выполнен анализ? В чем его сущность? Есть ли в результатах отклонение от нормы? Дайте название такому результату анализа.

ОТВЕТ: Электрофорезом на бумаге. Метод основан на различной подвижности растворённых белков в электрическом поле. Отклонения есть – снижена фракция α2- глобулинов (включает α2-макроглобулин, гаптоглобин, аполи- попротеины А, В, С, церулоплазмин). Снижение фракции α2- глобулинов бывает при сахарном диабете, панкреатитах (иногда), врождённой желтухе механического происхождения у новорождённых, токсических гепатитах.

5. В лаборатории исследовали кровь и получили следующее содержание белковых фракций (г/л): альбумины – 35, α1- глобулины – 3, α2-глобулины – 5, β- глобулины – 10, g- глобулины – 30. Каким методом мог быть выполнен анализ? В чем его сущность? Есть ли в результатах отклонение от нормы? Дайте название такому результату анализа.

ОТВЕТ: Электрофорезом на бумаге. Метод основан на различной подвижности растворённых белков в электрическом поле. Отклонения есть – снижена фракция γ- глобулинов. Данная фракция содержит иммуноглобулины G, А, M, D, E, поэтому повышение содержания γ-глобулинов отмечают при реакции системы иммунитета, когда происходит выработка антител: при вирусных и бактериальных инфекциях, воспалении, деструкции тканей и ожогах, ревматоидном артрите, СКВ, хроническом лимфолейкозе, эндотеиоме, остеосаркоме, кандидамикозе.

6. При диспансерном обследовании в крови человека обнаружен С-реактивный белок (СРБ). Что это за вещество, какого его происхождение? Можно ли считать этого человека здоровым?

ОТВЕТ: СРБ – пентамер с Mr 110-140 кДа. СРБ, синтезируется в печени и присутствует в крови в норме практически у всех здоровых лиц

7. Ацетилсалициловая кислота (аспирин) широко применяется как противовоспалительное и жаропонижающее средство. Как связан механизм действия аспирина с указанными эффектами?

33. Полиморфизм гена апобелка е, клиническое значение.

Полиморфизм этого гена определяет носительство той или иной изоформы ApoE. Изоформа белка ApoE определяется двумя заменами нуклеотидов. Изменения приводят к аминокислотным заменам, которые меняют аффинитет ApoE к его рецептору.

Клиника:

- Носительство аллели ApoE является фактором, повышающим риск развития ряда заболеваний, в частности ишемической болезни сердца и болезни Альцгеймера.

- У лиц без сахарного диабета носительство может быть предрасполагающим фактором развития коронарного синдрома (внезапным уменьшением кровоснабжения сердца).

34. Биохимические основы синдрома дыхательных расстройств. Строение сурфактанта.

Синдром дыхательных расстройств или «респираторный дистресс синдром» новорожденного представляет тяжелое расстройство дыхания у детей в первые дни жизни, обусловленное первичным дефицитом сурфактанта.

Сурфактант - это поверхностно-активное вещество (ПАВ), выстилающее альвеолы, на 70-80% состоит из фосфолипидов (фосфатидилхолин, фосфатидилглицерол, и т. д.), а на 20-30% - из белков (апопротеины, сывороточные альбумины).

35. Лабораторная диагностика панкреатитов.

1)Развернутый анализ крови: лейкоцитоз, ускорение СОЭ, сдвиг в формуле влево, снижение гемоглобина( при длительном течении).

2)Общий анализ мочи: белок, эритроциты.

3)Биохимический анализ крови: повышение уровня амилазы, трипсина, липазы.

4)Повышение маркеров воспаления.

36. Молекулярные механизмы патогенеза острого панкреатита.

Важным звеном в патогенезе панкреатита независимо от этиологии является окислительный стресс.

В поджелудочной железе развивается воспаление. Активация проферментов и выход трипсина способствует прогрессированию панкреатита и развитию осложнений, в частности, поражению легких. Это приводит к росту сосудистой проницаемости и нарушению кровоснабжения ткани.

Активация ферментов антиоксидантной защиты-СОД, каталазы, глутатионпероксидазы наблюдается на начальных стадиях заболевания, а затем активность их снижается. Использование в качестве терапевтического воздействия антиоксидантов снижают тяжесть морфологическх проявлений пакреатита, однако это эффект проявляется лишь на ранних стадиях в фазе острого отека поджелудочной железы.

37. Патогенетические особенности нейродегенеративных заболеваний нервной системы.

Такие заболевания как болезнь Альцгеймера, Хантингтона, Паркенсона являются результатом нарушения нормального процесса формирования структуры белка. Растворимый белок за счет неправильного фолдинга белка превращается в нерастворимые внеклеточные амилодные волокна. Такие заболевания относят к амилоидозам.

Сывороточный белок амилоид яляется нормальным белком- предшественником фибрилярного тканевого белка, синтезирующегося в печени.

Амилоид А является маркером острой фазы воспаления. Стимулятором его увеличения в сыворотке является интерлейкин1.

Амилоидозы бывают вызваны наследуемыми мутациями лизоцима, α-цепи фибриногена А, аполипотеинов А1, АII. Амилоидный белок обычно секретируется только пораженой тканью, так что его высокая концентрация вокруг этой ткани приводит к отложению амилоидных волокон.