2.4. Роль почек в регуляции кислотно-основного состояния .

Почки участвуют в поддержании постоянства концентрации Н+ в крови, экскретируя кислые продукты обмена. Активная реакция мочи у человека и животных может очень резко меняться в зависимости от состояния кислотно-основного состояния организма. Концентрация Н+ при ацидозе и алкалозе различается почти в 1000 раз, при ацидозе рН может снижаться до 4,5, при алкалозе — достигать 8,0. Это способствует участию почек в стабилизации рН плазмы крови на уровне 7,36. Механизм подкисления мочи основан на секреции клетками канальцев Н+.

Секреция Н+ создает условия для реабсорбции вместе с гидрокарбонатом равного количества Na+. Наряду с натрий-калиевым насосом и электрогенным натриевым насосом, обусловливающим перенос Na+ с С1- реабсорбция Na+ с гидрокарбонатом играет важную роль в поддержании натриевого баланса. Фильтрующийся из плазмы крови гидрокарбонат соединяется с секретированным клеткой Н+ и в просвете канальца превращается в СО2. Образование Н+ происходит следующим образом. Внутри клетки вследствие гидратации СО2 образуется Н2СО3 и диссоциирует на Н+ и НСО3-. В просвете канальца Н+ связываются не только с HCO3-, но и с такими соединениями, как двузамещенный фосфат (Na2HPO4), и некоторыми другими, в результате чего увеличивается экскреция титруемых кислот (ТА- ) с мочой. Это способствует выделению кислот и восстановлению резерва оснований в плазме крови.

При питании мясом образуется большее количество кислот и моча становится кислой, а при потреблении растительной пищи рН сдвигается в щелочную сторону. При интенсивной физической работе из мышц в кровь поступает значительное количество молочной и фосфорной кислот и почки увеличивают выделение «кислых» продуктов с мочой.

2.5. Инкреторная функция почек.

Основным веществом, образующимся в эпителиоидных клетках юкстагломерулярного аппарата и обладающим гормональной активностью, является ренин. Он играет роль ключевого компонента ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, обеспечивающей в физиологических условиях регуляцию артериального давления. Ренин имеет существенное значение в генезе артериальной гипертензии. Под влиянием ангиотензина в гипоталамусе повышается секреция АДГ.

В тесной связи с ренин-ангиотензин-альдостероновой системой в почках функционируют простагландины и калликреин-кининовая система. Терапия нестероидными противовоспалительными препаратами, блокирующими синтез простагландинов, сопровождается задержкой [Na⁺] в организме. Эффект ингибиторов синтеза простагландинов проявляется преобладанием вазоконстрикции приносящей артериолы и снижением клубочковой фильтрации. Имеются указания, что при патологии печени в почках продукция простагландинов снижена.

Кинины почек проявляют свой вазодилататорный эффект на уровне афферентных артериол, увеличивая почечный кровоток и гломерулярную фильтрацию. Суммарный эффект в почках проявляется увеличением диуреза и натрийуреза.

В организме человека эритропоэтин продуцируется только тканями почек и печени, причем в норме, в отсутствие анемии, он образуется только в почках (корковое вещество и наружная часть мозгового слоя). В печени (гепатоциты и клетки Купфера) продукция эритропоэтина происходит только при тяжелой гипоксии и снижении образования его в почках.

Основным стимулом для образования эритропоэтина является гипоксемия и гипоксия почечной паренхимы. Почечные хеморецепторы расположены в эндотелиальных клетках перитубулярных капилляров и венул проксимальных канальцев. Они реагируют на рО₂ венозной крови в отличие от рецепторов синокаротидной зоны, контролирующих рО₂ артериальной крови. При любом снижении рО₂ венозной крови (повышение сродства кислорода к гемоглобину, низкое рО₂ при анемиях и метгемоглобинемиях, высокая потребность тканей в кислороде при тиреотоксикозе) всегда активируется продукция эритропоэтина. Сигналом для повышения продукции эритропоэтина являются ПГ I₂ и E₂. Секреция эритропоэтина снижается при повышении рО₂ венозной крови (нормобарическая или гипербарическая оксигенация, гипертрансфузионная полицитемия, снижение метаболизма у пациентов с гипопитуитаризмом и гипотиреозом).

Эритропоэтин облегчает переход унипотентных эритроидных предшественников в эритрон, стимулирует пролиферацию и созревание эритропоэтинчувствительных клеток. Степень чувствительности эритроидных предшественников к эритропоэтину обратно пропорциональна зрелости субпопуляции предшественников.

У больных с уремией в крови повышается содержание ингибитора эритропоэтина, а продукция самого эритропоэтина вследствие деструкции паренхимы почек резко снижается. Компенсаторно клетки печени начинают продуцировать эритропоэтин, поэтому снижение продукции эритропоэтина почками непропорционально степени анемии при уремии.

В почках вырабатывается тканевой активатор плазминогена урокиназа. Она расщепляет плазминоген до плазмина и тем самым определяет фибринолитическую активность канальцевой жидкости. Необходимость дополнительного фибринолитического фермента в почках обусловлена интенсивной перфузией и необходимостью предотвратить чрезмерное образование фибрина в сосудах почек. Содержание урокиназы в моче прямо пропорционально продукции ее в почках.

2.6. Роль почек в регуляции артериального давления .

А. В почках вырабатываются биологически активные вещества, сужающие или расши­ряющие сосуды. Тонус сосудов снижают про-стагландины, кинины, нейтральный депрессорный липид мозгового вещества почки. Участвует в сужении сосудов ренин, выраба­тываемый эпителиоидными клетками кжс-тагломерулярных аппаратов почек, или так называемыми юкстагломерулярными клетка­ми. Ренин представляет собой протеазу, под действием которой от а₂-глобулина крови (ангиотензиногена) отщепляется малоактив­ный декапептид ангиотензин I. Последний под действием фермента крови (ангиотензи-назы) превращается в активную форму — октапептид ангиотензин II. Это самый мощный из всех известных сосудосуживающих ве­ществ. Он вызывает длительное и значитель­ное сужение сосудов, вследствие чего суще­ственно повышается АД (см. рис. 13.27). Кроме того, ангиотензин II вызывает выброс альдостерона из коры надпочечников — это главный стимулятор выработки альдостеро­на; существует ренин- ангиотензин-альдосте-роновая система — РААС. Альдостерон уве­личивает реабсорбцию Na⁺ в почечных ка­нальцах, что ведет к задержке воды и по­вышению АД.

Б. Роль почки в регуляции АД за счет изме­нения количества выводимой из организма воды.

1. При снижении АД, потере ионов (в пер­вую очередь Na⁺), при избытке К⁺, при гипово-лемии активируется РААС. Все эти состоя­ния тесно связаны между собой. РААС может активироваться, когда давление снижается только в почечных сосудах при нормальном системном АД. Это может произойти, напри­мер, при сужении почечных артерий, в слу­чае патологии и привести к развитию почеч­ной гипертонии. Особый интерес представ­ляет торможение выделения ренина под дей­ствием ангиотензина II и АДГ по механизму обратной отрицательной связи, что ограни­чивает чрезмерное действие РААС, ведущее к повышению АД. Ангиотензин увеличивает чувствительность осморецепторов. Основные последствия активации РААС на уровне це­лого организма заключаются в повышении АД, сохранении или задержке Na⁺ и как следствие в увеличении объема внеклеточной жидкости.

При кровопотере, ортостатических пробах выброс ренина может возрастать вследствие возбуждения симпатической нервной систе­мы. При раздражении почечных нервов, а также внутриартериальном введении адрена­лина или норадреналина выработка ренина увеличивается. Юкстагломерулярные клетки иннервируются симпатическими волокнами. Выделение ренина обусловлено возбуждени­ем р-адренорецепторов. РААС запускается и при увеличении внутриканальцевого или ин-терстициального давления, например, при затруднении оттока мочи при мочекаменной болезни, воспалительных процессах в почке. Если это постоянно действующий фактор, то может развиться гипертензия, как и при су­жении почечной артерии. Физиологическое значение повышения системного АД — уст­ранение застоя жидкости в почечных каналь­цах с помощью увеличения фильтрационного давления и, естественно, градиента давления в самих канальцах. Однако приспособитель­ный рефлекс, как это нередко бывает в орга­низме при чрезмерном его выражении, ведет к патологическому состоянию. При нормали­зации показателей, которые стимулируют ак­тивность РААС, выработка ее гормонов также нормализуется. Таким образом, РААС регулирует АД и за счет изменения тонуса со­судов, и за счет изменения количества выво­димой из организма воды с мочой — это ком­бинированная регуляторная система.

2. Ведущее место в регуляции выведения воды из организма занимает АДГ. При остром уменьшении объема крови (жидкости) не только усиливается выработка АДГ, но воз­никает и чувство жажды. Это один из меха­низмов возникновения жажды у людей, поте­рявших более 10 % крови.

3. Выведение воды регулируется также с помощью атриопептида, который является полным антагонистом РААС. Продукция ат­риопептида увеличивается при возрастании давления в предсердиях.

4. Выведение воды регулируется симпати­ческой нервной системой. Увеличение АД в области каротидных клубочков и дуги аорты вызывает торможение активности симпати­ческих центров, что сопровождается умень­шением реабсорбции Na⁺, увеличением вы­ведения его из организма и, естественно, возрастанием диуреза и снижением АД. Па­дение АД вызывает возбуждение симпатичес­ких центров, увеличение реабсорбции Na⁺, задержку воды в организме и повышение (нормализацию) АД.

5. При высоком АД выведение воды из орга­низма возрастает вследствие вымывания большого количества Na⁺ и мочевины из моз­гового слоя почки, что возникает вследствие ускорения кровотока в прямых со

судах мозго­вого слоя почки. Снижение осмолярности в нем ведет к увеличению выведения воды из организма, т.е. меньшее количество ее реаб-сорбируется в собирательных трубках. При снижении АД скорость кровотока в прямых сосудах уменьшается, больше накапливается Na⁺ и мочевины в мозговом слое, повышается его осмолярность, что обусловливает уве­личение объема реабсорбируемой воды в со­бирательных трубках и подъем (нормализа­цию) системного АД, т.е. изменение самого АД обеспечивает работу механизмов, норма­лизующих его.

В. Почка участвует в стабилизации АД по­средством регуляции ионного состава плазмы крови — Na⁺, K⁺, Са²⁺, которые оказывают сильное влияние на возбудимость и сокра­тимость сердца и сосудов, а значит, и на ве­личину АД.

2.7. Роль почек в регуляции эритропоэза и гемостаза.

Эритропоэтин, секретируемый тубулярными и перитубулярными клетками почек, является гуморальным регулятором эритропоэза. Небольшое количество гормона (10—15 %) вырабатывается в макрофагах костного мозга, купферовских клетках и гепатоцитах. В почках синтез и секреция эритропоэтина определяются уровнем обеспечения кислородом их тканей. К уровню кислорода в почечной ткани чувствителен гемсодержащий белок- цитохром b , входящий составной частью в НАДФ-зависимую оксидазу пери- и тубулярных клеток. При нормальном уровне р02 в ткани почки радикалы кислорода, продукцируемые оксидазой, прежде всего перекись водорода, препятствуют формированию в почечной ткани «индуцируемого гипоксией фактора-1 (ИГФ-1)», стимулирующего транскрипцию эритропоэтиновой иРНК и синтез эритропоэтина. При снижении кислородного обеспечения ткани почек (р02 до 20—40 мм рт. ст.) продукция оксидазой перекиси водорода уменьшается. Нарастает активация ИГФ-1 в цитозоле и его перемещение в ядро клетки, где ИГФ-1 специфически связывается с ДНК, вызывая экспрессию гена эритропоэтина.

Гипоксия почечных структур активирует также ферменты (фосфолипаза А2), ответственные за синтез простагландинов (E1 и Е2), которые через систему «аденилатциклаза—цАМФ» также усиливают синтез эритропоэтина в пери- и тубулярных клетках почек. Адреналин и норадреналин через (b2-адренорецепторы синтезирующих эритропоэтин клеток почек и систему вторичных посредников в них — цАМФ и цГМФ — вызывают усиление синтеза и секреции эритропоэтина в кровь. При гипоксии почечной ткани количество эритропоэтина возрастает в 1000 раз и более при норме 0,01—0,08 ME (международных единиц)/мл плазмы. При гематокрите, равном 40—45, количество эритропоэтина составляет 5—80 мМЕ/мл, а при гематокрите, равном 10—20 (его уменьшение может быть вызвано острой кровопотерей, гемолизом эритроцитов),— 1—8 МЕ/мл плазмы. Эритропоэтин тормозит апоптоз, регулирует пролиферацию и дифференциацию КОК-Э, про- и эритробластов, ускоряет синтез гемоглобина в эритроидных клетках и ре-тикулоцитах, «запускает» в чувствительных к нему клетках синтез эритро-поэтиновой иРНК и энзимов, участвующих в формировании гема и глобина, цитоскелета эритроцитов, увеличивает кровоток в эритропоэтической ткани костного мозга и выход в кровь ретикулоцитов. Наконец, катехола-мины через b-адренорецепторы КОК-Э также усиливают пролиферацию эритроидных клеток-предшественниц.

Продукция эритропоэтина почками угнетается при повышенном образовании в организме человека опухоль-некротизирующего фактора а, интерлейкинов-1а и 1(3, интерферонов а, (3 и у, что имеет место, например, у больных с хроническими паразитарной и бактериальной инфекциями, при ревматоидном артрите, так как перечисленные вещества тормозят синтез эритропоэтина в клетках почек. В результате у больных развивается анемия вследствие сниженной продукции почками эритропоэтина.

Гемостаз

Почки имеют отношение к процессам свертывания крови и фибринолиза. Они синтезируют вещества, которые влияют на все звенья гемостаза: сосудисто-тромбоцитарный, свертывание крови и фибринолиз. Прежде всего, почки являются регуляторами сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Очевидно, это очень важно для деятельности самих почек. Они содержат (и могут выделять в кровоток) различные простагландины (в том числе и простациклин), имеющие непосредственное отношение, как активации, так и торможению агрегации тромбоцитов.

Их отношение к свертыванию крови связано как с непосредственной продукцией ее отдельных факторов (например, тромбопластина), так и в связи с выделением избытка факторов свертывания, накапливающихся в ней (например, продукты деградации фибрина и другие).

Особонно важное значение почек в регуляции фибринолиза. Из почек выделен естественный активатор плазминогена – урокиназа. Этот активатор плазминогена получают из мочи для лечения тромбозов, тромбоэмболических заболеваний, тромботической болезни.