Из предыдущих курсов Вы усвоили, что система крови выполняет множество функций в организме человека. Важнейшие из них – транспорт кислорода и питательных веществ к тканям и удаление оттуда продуктов метаболизма, обеспечение реакций клеточного и гуморального иммунитета, регуляция репаративных процессов и ряд других. Отведенное на лекцию время позволит нам рассмотреть лекарственную коррекцию нарушений свертывания крови, эритро- и лейкопоэза.
На кафедрах биохимии и физиологии вы ознакомились с реакциями и факторами свертывания крови. На основе этих знаний мы сразу приступаем к лекарственной коррекции гиперкоагуляционного (тромбэмболического) и гипокоагуляционного (кровотечения) синдромов.
Тромбэмболический синдром (ТЭС) наблюдается при спазме сосудов и замедлении скорости кровотока, при нарушении ламинарного течения крови в районе атеросклеротических бляшек, при воспалении артерий и вен, вследствие побочного действия лекарств (глюкокортикоиды, ингибиторы протеаз и др.).
Основные направления лечения ТЭС:
Для реканализации сосудов используют фибирнолитические средства, которые вызывают разрушение образовавшихся тромбов. В эту группу относят препарат одного из белков крови
Fibrinolysinum,
продукт жизнедеятельности стрептококков
Streptokinasum
и рекомбинантный препарат человеческого активатора профибринолизина
Alteplasum.
Фибринолизин протеолитический фермент подобный трипсину, который разрушает нити фибрина – основу тромба. Препарат получают из крови доноров и в настоящее время используется редко.
Стрептокиназа является активатором профибринолизина, превращающим его в фибринолизин. В отличие от фибринолизина, который действует на наружные поверхности тромбов, стрептокиназа действует и снружи, и изнутри тромбов. Стрептокиназа действует на артериальные (до 1 – 3 суток) и венозные (до 5 – 7 суток) тромбы. Препарат вводят в/в капельно при инфаркте миокарда, ишемическом инсульте, тромбозах легочной артерии и сосудов сетчатки. Основной побочный эффект препарата – разрушение фибрина и кровоточивость.
Этого недостатка лишена альтеплаза, которая активирует фибринолизин только внутри тромбов.
Восстановление проходимости тромбированных сосудов, восстанавливает кровообращение, но не устраняет причины тромбообразования.
Для ранней профилактики тромбообразования используют антикоагулянты – лекарственные вещества, которые прямо или косвенно угнетают активность факторов свертывания крови и препятствуют тромбообразованию.
Антикоагулянты делят на две подгруппы. Первая из них – антикоагулянты прямого действия, которые препятствуют свертыванию крови в организме и in vitro; основной препарат
Heparinum.
Вторая подгруппа – антикоагулянты непрямого действия, которые нарушают свертывание крови только в организме и представлены синтетическими препаратами
Neodicumarinum,
Warfarinum.
Гепарин природное вещество – мукополисахарид, содержащий в структуре множество остатков серной кислоты, которые придают молекуле сильный отрицательный заряд. Гепарин взаимодействует с антитромбинами II и III и активирует их. Последние угнетают активность активаторов тромбопластина (факторы IX – XII), тромбопластина и образовавшегося тромбина.
При назначении внутрь гепарин не всасывается и вводится инъекционными путями. После в/в введения гепарин начинает действовать через 5 – 10 мин, продолжительность действия 2 – 6 часов. Обычно препарат вводят в/в капельно на протяжении времени, необходимого для развития действия антикоагулянтов непрямого действия – 24 – 36 часов. Побочные эффекты – кровоточивость и тромбоцитопения. Сейчас помимо гепарина используют продукты его деградации, т. е. низкомолекулярные гепарины, в частности препарат фраксипарин, продолжительность действия которых 8 – 12 часов.
Антикоагулянты непрямого действия являются функциональными антагонистами витамина К. Эти препараты угнетают образование в гепатоцитах II, VII и некоторых других факторов свертывания крови. Эффекты этой подгруппы антикоагулянтов развиваются по мере того, как в крови снижается концентрации предшествующего введению количества факторов свертывания. Препараты вводят внутрь, максимальный эффект развивается через 24 – 48 часов. Продолжительность введения 2 – 4 недели под контролем протромбинового индекса.
Для поздней профилактики (начиная с месяца после эпизода тромбоза и иногда всю оставшуюся жизнь) используют препараты антиагрегантов – лекарств, которые нарушают агрегацию тромбоцитов и препятствуют образованию тромбов.
Антиагреганты делят на:
ингибиторы ЦОГ Acidum acetylsalicylicum,
блокаторы рецепторов АДФ Clopidogrelum,
ингибиторы фосфодиэстераз Pentoxyphyllinum,
блокаторы рецепторов брадикинина Parmidinum.
Агрегация тромбоцитов, приводящая к запуску процессов тромбобразования, вызывается активацией молекул клеточной адгезии, которая происходит при повышении концентрации Са2+ в цитоплазме тромбоцитов. Все антиагреганты понижают, либо препятствуют повышению внутриклеточной концентрации Са2+. Кислота ацетилсалициловая в дозах 80 – 120 мг/сутки угнетает активность ЦОГ1 в тромбоцитах, нарушает образование тромбоксана А2, который повышает концентрацию Са2+ и вызывает агрегацию.
Клопидогрель и пармидин блокируют рецепторы АДФ и брадикинина соответственно. Эти рецепторы связаны с ФЛС, активация их сопровождается образованием ИТФ и повышением концентрации Са2+ в тромбоцитах. Блокада рецепторов предотвращает этот процесс.
Пентоксифиллин и кислота ацетилсалициловая повышают концентрацию цАМФ в тромбоцитах. Первый из них угнетает фосфодиэстеразы, замедляет разрушение цАМФ и повышает его концентрацию. Второй усиливает образование простациклина (ПГI2) в эндотелиальных клетках. ПГI2 активирует свои рецепторы и усиливает образование цАМФ. цАМФ через протеинкиназу А фосфорилирует транспортер кальция в эндоплазматической сети, усиливает его работу и снижает внутриклеточную концентрацию Са2+.
В других ситуациях, особенно при профузных кровотечениях в связи с потерей факторов свертывающей системы и, с другой стороны, с включением механизмов поддержания необходимого уровня ОЦК, угнетается активность свертывающей системы и процесс тромбообразования. Основное направление в лечении гипокоагуляционного синдрома повышение активности либо концентрации в крови факторов свертывающей системы. Для этой цели используют гемостатические средства резорбтивного действия.
Vikasolum,
Fibrinogenum,
Acidum aminocapronicum;
Викасол синтетический водорастворимый аналог витамина К. Способствует усилению синтеза гепатоцитами II, VII и других факторов свертывающей системы. По мере накопления их в крови усиливается и ускоряется свертывание крови. Накопление факторов – процесс медленный, поэтому действие викасола развивается через сутки независимо от пути его введения. Используют препарат для лечения капиллярной кровоточивости при язвенной болезни, при гепатитах и циррозе печени, лучевой болезни, при геморроидальных и маточных кровотечениях.
Фибриноген – I фактор свертывающей системы. Получают из крови доноров. После в/в введения препарата повышается концентрация фибриногена в крови и усиливается процесс свертывания крови. Используют при массивных кровотечениях, в том числе обусловленных гипо- или афибриногенемией.
Кислота аминокапроновая – ингибитор фибринолиза. Подобно другим ингибиторам протеаз угнетает активность фибринолизина и его активаторов. В результате уменьшается разрушение свежих тромбов и усиливается процесс тромбообразования. Вводится в/в в дозе 2,5 – 5,0. Поскольку препарат хорошо всасывается в ЖКТ, последущее введение препарата можно осуществлять внутрь. Используют для остановки внутренних кровотечений после травм, оперативных вмешательств, при афибриногенемии.
Помимо гемостатиков резорбтивного действия в ряде случаев используются гемостатики местного действия. К их числу относят:
Thrombinum,
Adrenalini hydrochloridum,
Sol. Hydrogenii peroxydi dilutae,
Stylus haemostaticus.
Тромбин – IIа фактор свертывания крови. При соприкосновении с кровью вызывает образование тромба в течение нескольких секунд. Применяется только местно чаще в виде коллагеновой гемостатической губки. Используют для остановки кровотечений при повреждении или оперативных вмешательствах на печени и почках из костной ткани и десен.
Гемостатическая активность адреналина связана с двумя моментами. Во-первых, активация адренорецепторов в миоцитах сосудов вызывает сужение сосудов, замедление в них скорости кровотока и усиление тромбообразования. Во-вторых, активируя альфа2-адренорецепторы в мембранах тромбоцитов адреналин повышает концентрацию Са2+ в цитоплазме, в результате чего происходит агрегация тромбоцитов и начинается свертывание крови. Используют раствор адреналина местно для остановки носовых и ушных кровотечений.
Вызываемое перекисью водорода усиление тромбообразования обусловлено образованием пузырьков кислорода вследствие разложения препарата каталазами тканей. При этом увеличивается площадь соприкосновения крови с чужеродной поверхностью (пузырьки) и усиливается свертывание крови. Подобно адреналину тампоны, смоченные раствором перекиси водорода, используют для остановки носовых и ушных кровотечений.
Основа гемостатического карандаша – алюмокалиевые квасцы, которые при соприкосновении с тканями вызывают денатурацию белков и образование поверхностной альбуминатной пленки.Эта пленка закрывает дефекты в сосудах. Используют для остановки кровотечений из ссадин, трещин, ран.
Необходимость усиливать эритропоэз возникает при анемиях. Из всех анемий только железодефицитные и витаминодефицитные анемии подлежат лекарственной коррекции.
Для лечения железодефицитных (гипохромных) анемий используют препараты железа (заместительная терапия). К их числу относят
Ferri lactas,
Sorbifer durules (комбинация железа сульфата и кислоты аскорбиновой),
Fercovenum,
Ferbitolum.
Если всасывание железа в ЖКТ не нарушено, обычно препараты железа (железа лактат или таблетки «Гемостимулин», в которых железа лактат комбинируют с гемоглобином) назначают внутрь. Если же всасывание железа ослаблено назначают инъекционные формы препаратов железа – ферковен и фербитол.
Для лечения мегалобластической пернициозной анемии назначают
Cyanocobalaminum.
В зависимости от тяжести заболевания витамин В12 назначают в дозах 30 – 250 мкг. Эффективность лечения мегалобластической анемии оценивают по нормализации картины крови, и устранению повреждений спинного мозга и слизистой языка. Терапевтическое действие цианокобаламина дополняют и усиливают
Acidum folicum.
Если для лечения витаминодефицитной анемии использую только кислоту фолиевую, то в этом случае наблюдают только нормализацию картины крови, а изменений со стороны спинного мозга и слизистой языка не происходит.
Некоторые заболевания (лучевая болезнь, алиментарно-токсическая алейкия, агранулоцитарная ангина), побочное действие лекарств (противоопухолевые, противомикробные, обезболивающие и др.) сопровождаются лейкопенией и/или агранулоцитозом. Для лечения этих синдромов используют стимуляторы лейкопоэза – аналоги азотистых оснований
Pentoxylum,
Methyluracilum
и рекомбинантные аналоги человеческих колоние-стимулирующих факторов
Molgramostim.
Пентоксил и метилурацил поступают в костный мозг, включаются в биосинтез нуклеиновых кислот, усиливают трансформацию и размножение клеток предшественников миелоидного и лимфоидного рядов.
Молграмостим – полипептид, который активирует рецепторы в мембранах клеток предшественников миелоидного ряда и усиливает пролиферацию и дифференцировку гранулоцитов и макрофагов. Его применение приводит к увеличению количества нейтрофилов и росту активности уже существующих гранулоцитов.
При опухолях системы крови происходит неконтролируемое размножение форменных элементов и увеличивается их количество в единице объема крови. В этом случае возникает проблема приостановить их размножение и уменьшить их количество. Для этой цели используют лекарственные вещества, угнетающие эритро- и лейкопоэз, т. е. противоопухолевые средства. В этой группе лекарств различают следующие подгруппы:
1.Алкилирующие цитостатики
Cyclophosphanum,
Imiphosum;
2.Антиметаболиты
Mercaptopurinum,
Methotrexatum,
Cytarabinum;
3.Противоопухолевые антибиотики
Rubomycini hydrochloridum;
4.Ингибиторы митоза
Vinblastinum.
Циклофосфан и имифос в щелочной среде образуют циклический высокореакционнй фосфониевый ион, который образует ковалентную связь с аминогруппами азотистых оснований и нарушает считывание генетического кода и процесс транскрипции. Имифос используют для лечения эритремий, а циклофосфан - для лечения лейкозов и лимфогрануломатоза.
Метотрексат угнетает активность дигидрофолатредук-тазы и тимидинсинтетазы и угнетает биосинтез пуриновых оснований и тимина. Меркаптопурин и цитарабин препятствуют включению пуриновых и пиримидиновых оснований в структуру информационных РНК. Используют для лечения лейкозов.
Рубомицин угнетает активность полимераз ДНК и РНК, нарушает синтез нуклеиновых кислот, транскрипцию и биосинтез белка. Препарат используют для лечения острых лейкозов.
Винбластин вызывает деполимеризацию актиновых нитей митотического веретена и тормозит митотическое деление клеток на стадии метафазы. Используют для лечения лимфогрануломатоза.
Все угнетающие эритро- и лейкопоэз средства при хроническом использовании вызывают тошноту и рвоту, потерю аппетита. Угнетают процессы кровотворения, вызывают анемию, лейко- и тромбоцитопению.