Антиангинальные средства - лекарственные вещества, которые различными путями ослабляют гипоксию миокарда и применяются для предупреждения и купирования приступов ишемической болезни сердца (ИБС).
Прежде чем заняться рассмотрением фармакодинамики и фармакокинетики антиангинальных средств, необходимо ознакомиться с регуляцией коронарного кровообращения и патогенезом ИБС.
В отличие от ОПС тонус коронарных артерий мало зависит от активности сосудодвигательного центра и определяется, в основном, работой сердца.
В покое, когда сила и частота сердечных сокращений минимальны, коронарные артерии спазмированы и объемная скорость коронарного кровотока (ОСКК) наименьшая. Когда человек выполняет физическую нагрузку или переживает эмоциональное возбуждение существенно возрастают сила и частота сердечных сокращений, что приводит к расслаблению коронарных артерий и увеличению ОСКК.
Нервные и гуморальные факторы вызывают расслабление коронарных артерий. В условиях нагрузки возбуждается СДЦ, усиливается влияние симпатических нервов на бета-1 и бета-2 адренорецепторы в мембранах миоцитов коронарных артерий, и, поскольку плотность адренорецепторов в мембранах невелика, происходит незначительное расширение коронарных артерий. Основные коронарные вазодилататоры - гуморальные факторы аденозин и эндотелиальный фактор расслабления (ЭФР) оксид азота.
При увеличении силы сердечных сокращений происходит массивное разрушение АТФ и накапливается конечный продукт метаболизма АТФ - аденозин. Он поступает во внеклеточную жидкость и активирует А2 аденозиновые рецепторы в мембранах миоцитов коронарных артерий, вызывая понижение их тонуса и увеличение ОСКК. При стимуляции работы сердца в эндотелии коронарных артерий образуется ЭФР, который является сильнейшим котонародилататором и в максимальной степени увеличивает ОСКК.
Наиболее частой причиной ИБС лежит образование атеросклеротических бляшек и обтурация просвета коронарных артерий. При умеренной окклюзии коронарных артерий ОСКК в покое практически не изменяется, однако при увеличении силы и частоты сердечных сокращений ограниченный коронарный кровоток не обеспечивает адекватной доставки крови и кислорода ко всем участкам сердца. Возникает ишемия какого-то участка сердца, которая проявляется приступом стенокардии напряжения. В дальнейшем, когда над атероматозной бляшкой образуется тромб, происходит еще большее сужение просвета коронарной артерии и в покое коронарный кровоток становится недостаточным. Это проявляется стенокардией покоя - хроническая коронарная недостаточность. Помимо классической формы ИБС существует стенокардия Принцметалла, при которой нет атеросклероза, но наблюдается функциональный спазм коронарных артерий.
1.Расширение коронарных артерий и увеличение ОСКК;
2.Угнетение работы сердца (снижение силы и частоты сердечных сокращений, уменьшение венозного притока к сердцу и преднагрузки, уменьшение ОПС сосудов и постнагрузки) и снижение потребности сердца в кислороде.
Антиангинальные средства делят на три подгруппы:
Validolum
Dipiridamolum
Anaprilinum
Metoprololum
Nebivololum
нитраты
Nitroglycerinum
Tab. Sustac
Tab. Nitrong
Isosorbidi dinitras (Nitrosorbit)
блокаторы п/з Са2+ каналов L-типа
Verapamilum
Nifedipinum (Corinfar)
Amlodipinum
Валидол (препарат ментола) применяют в форме таблеток или капсул сублингвально. Он возбуждает чувствительные нервы в составе тройничного нерва, что приводит к рефлекторному расширению коронарных сосудов через СДЦ . Эффект наступает через 5 мин и длится до 20 мин (пока валидол не будет удален со слизистой полости рта). Препарат используют для купирования легких приступов стенокардии.
Дипиридамол повышает уровень аденозина в тканях сердца. Это достигается двумя путями. Препарат угнетает активность фермента аденозиндезаминазы, который превращает аденозин в неактивный аденин. С другой стороны, дипиридамол препятствует инактивации аденозина путем его связывания с тканевыми белками, за которые дипиридамол конкурирует с аденозином. Аденозин активирует А2 аденозиновые рецепторы и расширяет коронарные артериолы в миокарде. Может вызвать «феномен обкрадывания» - ухудшение кровоснабжения эндокарда поскольку основная масса крови устремляется в миокард - и спровоцировать приступ стенокардии. В настоящее время препарат используют для диагностики, но не лечения ИБС.
Бета-адреноблокаторы ослабляют влияние симпатических нервов на сердце. В результате снижается сила и частота сердечных сокращений, а это приводит к уменьшению потребности сердца в кислороде. Блокируя, бета-адренорецепторы в коронарных артериях, прпараты повышают их тонус и уменьшают ОСКК. Однако это полностью нивелируется существенным снижением потребления кислорода, обусловленным ослаблением деятельности сердца. Бета-адреноблокаторы используют для купирования и предупреждения приступов стенокардии напряжения. При стенокардии покоя препараты, кроме небиволола, неэффективны из-за повышения тонуса коронарных артерий. Небиволол усиливает продукцию оксида азота, расширяет коронарные артерии и может использоваться при стенокардии покоя. При инъекционных путях введения антиангинальные эффекты развиваются через 5 - 20 мин, а при назначении внутрь - через 1 час. Продожительность действия анаприлина - 6 часов, метопролола - 12 часов, а небиволола - до 24 часов. Важнейшие побочные эффекты - бронхоспазм, угнетение внутрисердечной проводимости.
Наиболее длительную историю применения в качестве антиангинального средства имеет нитроглицерин (тринитроглицерин). Нитроглицерин является донатором ЭФР (оксида азота):
R(NO3)3 à R(NO3)2 à R(NO3) + nSH- à NO
После всасывания в тканях, преимущественно в печени, нитроглицерин превращается в динитрат; в эндотелии сосудов динитрат восстанавливается до мононитрата, из которого при взаимодействии с тиоловыми группами образуется оксид азота.
NO в цитоплазме миоцитов сосудов активирует фермент гуанилатциклазу, которая превращает ГТФ во вторичный посредник цГМФ. ЦГМФ активирует протинкиназу G (ПКG). ПКG препятствует образованию ИТФ при активации рецепторов, связанных с Gq белком, усиливает поглощение Са2+ в саркоплазматическую сеть и дефосфорилирует миозин, нарушая его взаимодействие с актином. Эти три компонента обеспечивают расширение коронарных артерий и увеличение ОСКК.
Однако при внутривенном введении нитроглицерина наблюдают более мощное антиангинальное действие по сравнению с его введением в коронарные артерии. При системном введении нитроглицерин расширяет вены и венулы, снижает венозный приток к сердцу и ~ на 20 % снижает преднагрузку и потребление кислорода сердцем.
При сублингвальном применении эффект нитроглицерина развивается через 5 мин и длится до 40 мин. Для удлинения его действия созданы специальные лекарственные формы двуслойные таблетки Сустак, эффект которых при приеме внутрь развивается через 30 мин и за счет всасывания препарата из внутреннего слоя длится 4 - 6 часов. В таблетках Нитронг нитроглицерин находится в микрокапсулах, которые в кишечнике медленно разрушаются и обеспечивают всасывание препарата на протяжении 6 - 8 часов. Длительность антиангинального действия нитросорбита до 6 часов.
При хроническом приеме нитратов развивается привыкание, которое связывают с истощением запаса тиоловых групп в эндотелии и нарушением образования NО. Важнейшие побочные эффекты - головная боль, покраснение и зуд лица, тахикардия, образование метгемоглобина.
Блокаторы п/з Са2+ каналов (БКК) уменьшают поступление Са2+ из внеклеточной жидкости в цитоплазму миоцитов, расширяют коронарные артерии и увеличивают ОСКК. БКК, действуя на клетки синусного и атриовентрикулярного узлов, уменьшают ЧСС. Блокада Са2+ каналов в сократительных миокардиоцитах снижает ССС. Вызываемое БКК угнетение работы сердца существенно снижает его потребность в кислороде. Кроме того, БКК понижают тонус артерий и артериол большого круга кровообращения, уменьшают ОПС сосудов и постнагрузку сердца. Последнее способствует снижению потребности сердца в кислороде.
Как и нитраты, БКК используют для купирования и предупреждения приступов стенокардии напряжения и покоя. При в/в введении эффект верапамила развивается через 5 мин, при сублингвальном применении эффект БКК развивается через 10 мин, при назначении внутрь - через 30 - 60 мин. Продолжительность действия верапамила и нифедипина 6 - 8 часов, амлодипина - более 24 часов. Важнейшие побочные эффекты - гипотензия, ортостатический коллапс, запоры.
По образному выражению терапевтов ИБС прочно стоит на железобетонном фундаменте атеросклероза. Поэтому антиангинальные средства являются средствами симптоматической терапии. Основное же направление в лечении ИБС - противоатеросклеротическая терапия.
В основе атеросклероза лежит проникновение в эндотелий сосудов содержащих холестерин и триглицериды белково-липидных комплексов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). При повышении содержания в плазме крови ЛПНП они начинают поглощаться макрофагами, которые превращаются в «пенистые» клетки. Последние гибнут и в интиме сосудов откладывается холестерин и триглицериды. На остатки «пенистых» клеток садятся тромбоциты, которые выделяют факторы роста, вызывающие разрастание эндотелия и мышечного слоя. Так формируется атеросклеротическая бляшка. На вершине бляшки образуется тромб, который существенно снижает проходимость сосуда. Причины, приводящие к развитию атеросклероза многообразны. Прежде всего это генетически обусловленное нарушение жирового обмена с избыточной продукцией ЛПНП и ЛПОНП. Далее это воспалительные поражения эндотелия сосудов. Наконец, это усиление процессов свободнорадикального поражения эндотелия. Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) удаляют отложения холестерина и жиров из эндотелия и препятствуют развитию атероматозных бляшек.
1.Снижение в плазме крови концентрации атерогенных ЛПНП и ЛПОНП с помощью гиполипидемических средств;
2.Улучшение функционального состояния эндотелия сосудов с помощью антиоксидантов и ангиопротекторов;
3.Угнетение процессов тромбообразования.
К гиполипидемическим средствам относят:
Colestipolum
Lovastatinum
Atorvastatinum
Gemfibrosilum
Phenofibratum
Acidumnicotinicum
Колестипол анионобменная смола, которая связывает холестерин в кишечнике и препятствует его всасыванию в лимфатическую систему. В результате синтез желчных кислот гепатоцитами обеспечивается эндогенным холестерином. Это приводит к нарушению образования атерогенных ЛПОНП и последующей их трансформации в ЛПНП.
Статины - ловастатин и аторвастатин - угнетают активность фермента 3-окси-3-метил-глутарил-КоА-редуктазы и прекращают синтез холестерина на стадии мевалоновой кислоты. Снижение уровня холестерина в гепатоцитах сопровождается нарушением образования атерогенных ЛПОНП и ЛПНП. При хроническом использовании статинов особенно в комбинации с фибратами может развиться миопатия, характеризующаяся болями в мышцах конечностей.
Фибраты - фенофибрат и гемфиброзил - усиливают образование в эндотелиальных клетках липопротеинлипазы и белкового фрагмента (аполипопротеина) антиатерогенных ЛПВП. Липопротеинлипаза разрушает атерогенные ЛПОНП и усливает пермещение холестерина в желчь. Последнее способствует образованию желчных камней в желчном пузыре и желчевыводящих протоках.
Никотиновая кислота в больших дозах (2,0 - 3,0/сутки) угнетает липолиз в жировых клетках, снижает уровень жирных кислот в плазме крови и нарушает образование в гепатоцитах ЛПОНП. Препятствует катаболизму ЛПВП и повышает их уровень в крови.
Все гиполипидемические средства при длительном использовании вызывают компенсаторное увеличение количества рецепторов ЛПОН преимущественно в мембранах гепатоцитов, что сопровождается усилением поглощения и снижением концентрации в плазме крови атерогенных липопротеинов.