Статья: Молекулярные биомаркеры астроцитом головного и спинного мозга

Практическое значение молекулярных маркеров, ассоциированных с астроцитомами

В настоящее время основой для прогнозирования течения онкологических заболеваний и выбора наиболее подходящей терапии служит гистоморфологическая классификация опухолей. Однако такая диагностика, основанная на визуальных критериях оценки, является в определенной степени субъективной, что порой приводит к существенным расхождениям в оценках гистологических препаратов. Кроме того, в ряде случаев клиническое течение заболевания плохо коррелирует с гистоморфологической классификацией, а опухоли с одинаковой гистологической оценкой могут по-разному реагировать на одну и ту же терапию. В связи с этим в последние годы возрос интерес к молекулярным маркерам как средствам более точной классификации и прогноза течения заболевания.

Значительное число исследований, проведенных за последние 10-15 лет, позволило существенно улучшить понимание механизмов возникновения и развития глиальных опухолей ЦНС и выявить ключевые гены, мутации или аберрации в экспрессии которых могут рассматриваться как потенциальные прогностические и диагностические факторы (рис. 3). В 2016 г. некоторые молекулярные маркеры были включены ВОЗ в классификацию опухолей ЦНС. Например, тест на мутацию IDH стал частью рутинной диагностики и классификации глиом [14].

Рис. 3 Упрощенная схема сигнальных путей, связанных с патогенезом глиальных опухолей, и влияния на них мутаций, ассоциированных с астроцитомами. Приведено по [99] с изменениями

Поскольку объем исследований, связанных с АСМ-ассоциированными генетическими изменениями, существенно меньше, чем для астроцитом головного мозга, в настоящем обзоре рассмотрены маркеры глиом головного мозга, включая как хорошо

Молекулярные маркеры, ассоциированные с астроцитомами головного и спинного мозга

Примечание. Мутации, обнаруженные в астроцитомах не только головного, но и спинного мозга, выделены жирным шрифтом. Знаки - и - выявление или отсутствие мутации в данном типе астроцитомы; пустая клетка - отсутствие информации. Приведенные данные основаны на рассмотренной в обзоре информации.

изученные, так и находящиеся пока в процессе оценки перспективности. Общая информация о частоте выявления рассмотренных 16 маркеров в различных типах астроцитом, их особенностях и прогностическом значении представлена в таблице.

Накопленная на сегодняшний день информация позволяет сделать определенные выводы и предположения об ассоциации конкретных мутаций с типами астроцитом (рис. 4), возрастом пациента, другими мутациями, а также с возможным прогнозом развития болезни. Так, например:

пилоидные астроцитомы содержат в основном мутации в генах BRAF, NF1 и CDKN2A;

— мутации IDH1, ATRX и ТР53 связаны преимущественно со вторичными глиобластомами и астроцитомами II--III степени (довольно часто встречаются в комбинации);

— мутации H3F3A встречаются преимущественно в астроцитомах III--IV степени злокачественности и, возможно (в случае мутации К27М), патогномоничны для первичных глиобластом спинного мозга;

— мутации в EGFR и PTEN ассоциированы, прежде всего, с первичной глиобластомой, а также с анапластическими астроцитомами;

— мутация PDGFRA чаще встречается во вторичных, а не в первичных глиобластомах.

Рис. 4 Наиболее частые генетические изменения, ассоциированные с развитием астроцитом различной степени злокачественности. Адаптировано из [100] с изменениями

Положительным прогностическим маркером астроцитом I и II степени является мутация BRAF V600E (у детей и молодых пациентов) [98]. К мутациям, ухудшающим течение болезни и общий прогноз, относятся H3F3A K27M, TP53, EGFR и PTEN.

Мутации в гене IDH - важный прогностический признак, который позволяет разделить диффузные инфильтративные глиомы на три группы [99]. Наилучший прогноз обеспечивает комбинация мутантного IDH (mutIDH) и коделеции 1p/19q. Наихудшим течением отличаются опухоли с IDH дикого типа (wtIDH); такие опухоли обычно агрессивны и по своим молекулярным характеристикам (нарушения генов EGFR, PTEN, NF1, CDKN2A/B) сходны с первичными глиобластомами. Третья группа, прогноз которой оказывается промежуточным между двумя указанными, содержит mutIDH при отсутствии коделеции 1p/19q. В подавляющем большинстве случаев этот вариант ассоциирован с мутациями ТР53 и ATRX. Независимо от степени злокачественности и гистологических характеристик опухоли прогноз при этом варианте всегда более благоприятный, чем в случае wtIDH.

Следует отметить, что молекулярные профили детских астроцитом существенно отличаются от взрослых вариантов и содержат преимущественно мутации в генах BRAF, H3F3A и ATRX [99].

В настоящее время отсутствует какая-либо информация о выявлении в АСМ таких маркеров, как IDH1/2, H3F3A G34R/V и FGFR2. Пилоидные астроцитомы спинного мозга, как показано, ассоциированы с мутациями в генах BRAF, CDKN2, NF1 и PTEN, а злокачественные АСМ III-IV степени ассоциированы прежде всего с H3F3A K27M (преимущественно молодые пациенты и дети), TP53 и PTEN [32]. Остальные включенные в обзор мутации описаны в основном в единичных случаях и не могут использоваться для статистических обобщений.

Помимо прогностического и диагностического значения, биомаркеры могут использоваться и в случае разработки препаратов для таргетной терапии астроцитом. Так, например, показана частичная эффективность селективных ингибиторов изоцитратдегидрогеназ с мутацией IDH1 R132H как in vitro, так и на моделях глиом [100]. Предварительные испытания препарата JNJ-42756493 in vitro и in vivo подтвердили ингибирование роста опухоли с рекомбинантным геном FGFR-TACC у двух пациентов, стандартная терапия у которых оказалась нерезультативной [101]. Некоторые таргетные препараты, такие, как MAb-425 и нимотузимаб (направленные на EGFR), а также креноланиб и нилотиниб (действующие на PDGFR), уже проходят II-III фазы клинических испытаний [102]. В то же время необходимо понимать, что препараты, показавшие хорошие результаты в терапии интракраниальных астроцитом, могут оказаться неэффективными в отношении АСМ из-за возможных различий их генетических профилей.

К настоящему времени далеко не все молекулярные маркеры, ассоциированные с астроцитомами (особенно с более редкими АСМ), имеют перспективы клинического применения, учитывая их прогностическую, диагностическую или терапевтическую пригодность. В ряде случаев это объясняется недостаточным объемом информации по выявляемым генетическим аберрациям. В последнее время проводятся ретроспективные исследования клинических образцов тканей, направленные на выявление целевых молекулярных маркеров. Такие исследования позволяют охватывать до нескольких сотен образцов и получать статистически значимые генетические ландшафты целевых типов опухолей. Работа в этом направлении способна обеспечить намного более высокую детализацию генетических и эпигенетических изменений, происходящих в опухолевых клетках, выявить новые перспективные биомаркеры и разработать инновационные стратегии диагностики и лечения астроцитом. *

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Samartzis D., Gillis C.C., Shih P., O'Toole J.E., Fessier R.G. // Global Spine J. 2015. V. 5. № 5. P. 425-435.

2. Kaprealian T. / Astrocytic Tumors of the Spinal Cord. In: Adult CNS Radiation Oncology. Principles and Practice // Eds Chang E., Brown P., Lo S., Sahgal A., Suh J. Cham: Springer, 2018. P. 129-145.

3. Zadnik P.L., Gokaslan Z.L., Burger P.C., Bettegowda C. // Nat. Rev. Neurol. 2013. V. 9. № 5. P. 257-266.

4. Mechtler L.L., Nandigam K. // Neurol. Clin. 2013. V. 31. P. 241-268.

5. Chamberlain M.C., Tredway T.L. // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2011. V. 11. P. 320-328.

6. Duong L.M., McCarthy B.J., McLendon R.E., Dolecek T.A., Kruchko C., Douglas L.L., Ajani U.A. // Cancer. 2012. V. 118. P. 4220-4227.

7. Lonser R.R., Weil R.J., Wanebo J.E., DeVroom H.L., Oldfield E.H. // J. Neurosurg. 2003. V. 98. P. 106-116.

8. Chamberlain M.C., Tredway T.L. // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2011. V. 11. P. 320-328.

9. Louis D.N., Ohgaki H., Wiestler O.D., Cavenee W.K., Burger P.C., Jouvet A., Scheithauer B.W., Kleihues P. // Acta Neuropathol. 2007. V. 114. P. 97-109.

10. Teng Y.D., Abd-El-Barr M., Wang L., Hajiali H., Wu L., Zafonte R.D. // Exp. Neurol. 2019. V. 311. P. 135-147.

11. Collins V.P., Jones D.T., Giannini C. // Acta Neuropathol. 2015. V. 129. № 6. P. 775-788.

12. Smith J.S., Jenkins R.B. // Front. Biosci. 2000. V. 5. P. 213-231.

13. Raco A., Esposito V., Lenzi J., Piccirilli M., Delfini R., Cantore // Neurosurgery. 2005. V. 56. P. 972-981.

14. Abd-El-Barr M.M., Huang K.T., Moses Z.B., Iorgulescu J. B., Chi J.H. // Neuro-Oncol. 2018. V. 20. № 6. P. 729-742.

15. Karsy M., Neil J.A., Guan J., Mark M.A., Colman H., Jensen R.L. // Neurosurg. Focus. 2015. V. 38. № 3. Article ID E4.

16. Harrop J.S., Ganju A., Groff M., Bilsky M. // Spine. 2009. V. 34(Suppl). P. 69-77.

17. Oghaki H., Kleihues P. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2005. V. 64. № 6. P. 479-489.

18. Oghaki H. // Neuropathol. 2005. V. 25. № 1. P. 1-7.

19. Kanu O.O., Hughes B., Di C., Lin N., Fu J., Bigner D.D., Yan , Adamson C. // Clin. Med. Oncol. 2009. V. 3. P. 39-52.

20. Jones T.S., Holland E.C. // Toxicol. Pathol. 2011. V. 39. № 1. P. 158-166.

21. Penman C.L., Faulkner C., Lowis S.P., Kurian K.M. // Front. Oncol. 2015. V. 5. Article ID 54.

22. Jacob K., Albrecht S., Sollier C., Faury D., Sader E., Montpetit A., Serre D., Hauser P., Garami M., Bognar L., et al. // Br. J. Cancer. 2009. V. 101. № 4. P. 722-733.

23. Jeuken J.W., Wesseling P. // J. Pathol. 2010. V. 222. P. 324-328.

24. Hawkins C., Walker E., Mohamed N., Zhang C., Jacob K., Shirinian M., Alon N., Kahn D., Fried I., Scheinemann K., et al. // Clin. Cancer Res. 2011. V. 17. P. 4790-4798.

25. Ida C.M., Lambert S.R., Rodriguez F.J., Voss J.S., McCann E., Seys A.R., Halling K.C., Collins V.P., Giannini C. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2012. V. 71. P. 631-639.

26. Jones D.T., Hutter B., Jager N., Korshunov A., Kool M., Warnatz H.J., Zichner T., Lambert S.R., Ryzhova M., Quang D.A.K., et al. // Nat. Genet. 2013. V. 45. P. 927-932.

27. Jones D.T., Kocialkowski S., Liu L., Pearson D.M., Ichimura K. , Collins V.P. // Oncogene. 2009. V. 28. P. 2119-2123.

28. Schindler G., Capper D., Meyer J., Janzarik W., Omran H., Herold-Mende C., Schmieder K., Wesseling P., Mawrin C., Hasselblatt M., et al. // Acta Neuropathol. 2011. V. 121. № 3. P. 397-405.

29. Badiali M., Gleize V., Paris S., Moi L., Elhouadani S., Arcella A., Morace R., Antonelli M., Buttarelli F.R., Figarella-Branger D., et al. // Brain Pathol. 2012. V. 22. P. 841-847.

30. Huillard E., Hashizume R., Phillips J.J., Griveau A., Ihrie R.A., Aoki Y., Nicolaides T., Perry A., Waldman T., McMahon M., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012. V. 109. P. 87108715.

31. Horbinski C., Nikiforova M.N., Hagenkord J.M., Hamilton R.L., Pollack I.F. // Neuro-Oncology. 2012. V. 14. P. 777-789.

32. Shankar G.M., Lelic N., Gill C.M., Thorner A.R., van Hummelen P., Wisoff J.H., Loeffler J.S., Brastianos P.K., Shin J.H., Borges L.F., et al. // Acta Neuropathol. 2016. V. 131. P. 147-150.

33. Horbinski C., Hamilton R.L., Nikiforov Y., Pollack I.F. // Acta Neuropathol. 2010. V. 119. № 5. P. 641-649.

34. Cancer Genome Atlas Research Network // Nature. 2008. V. 455. P. 1061-1068.

35. Parsons D.W., Jones S., Zhang X., Lin J.C.-H., Leary R.J., Angenendt P., Mankoo P., Carter H., Siu I.-M., Gallia G.L., et al. // Science. 2008. V. 321. № 5897. P. 1807-1812.

36. Johnson A., Severson E., Gay L., Vergilio J.A., Elvin J., Suh J., Daniel S., Covert M., Frampton G.M., Hsu S., et al. // Oncologist. 2017. V. 22. № 12. P. 1478-1490.

37. Yang H., Ye D., Guan K.L., Xiong Y. // Clin. Cancer Res. 2012. V. 18. P. 5562-5571.

38. Yan H., Parsons D.W., Jin G., McLendon R., Rasheed B.A., Yuan W., Kos I., Batinic-Haberle I., Jones S., Riggins G.J., et al. // N. Engl. J. Med. 2009. V. 360. № 8. P. 765-773.

39. Huse J.T., Aldape K.D. // Clin. Cancer Res. 2014. V. 20. № 22. P. 5601-5611.

40. Dang L., White D.W., Gross S., Bennett B.D., Bittinger M.A., Driggers E.M., Fantin V.R., Jang H.G., Jin S., Keenan M.C., et al. // Nature. 2009. V. 462. № 7274. P. 739-744.

41. Noushmehr H., Weisenberger D.J., Diefes K., Phillips H.S., Pujara K., Berman B.P., Pan F., Pelloski C.E., Sulman E.P., Bhat K.P., et al. // Cancer Cell. 2010. V. 17. № 5. P. 510-522.

42. Lu C., Ward P.S., Kapoor G.S., Rohle D., Turcan S., AbdelWahab O., Edwards C.R., Khanin R., Fiqueroa M.E., Melnick A., et al. // Nature. 2012. V. 483. № 7390. P. 474-478.

43. Fu Y., Zheng S., Zheng Y., Huang R., An N., Liang A., Hu C. // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2012. V. 44. № 5. P. 770-775.

44. Watanabe T., Nobusawa S., Kleihues P., Ohgaki H. // Am. J. Pathol. 2009. V. 174. № 4. P. 1149-1153.

45. Ellezam B., Theeler B.J., Walbert T., Mammoser A.G., Horbinski C., Kleinschmidt-DeMasters B.K., Perry A., Puduvalli V., Fuller G.N., Bruner J.M., et al. // Acta Neuropathol. 2012. V. 124. № 3. P. 449-451.

46. Anderson M.D., Gilbert M.R. // J. Nat. Comp. Canc. Netw. 2014. V. 12. № 5. P. 665-672.

47. Jiao Y., Killela P.J., Reitman Z.J., Rasheed A.B., Heaphy C.M., de Wilde R.F., Rodriguez F.G., Rosemberg S., Oba-Shinjo S.M., Nagahashi M.S.K., et al. // Oncotarget. 2012. V. 3. P. 709-722.

48. Karsy M., Guan J., Cohen A.L., Jensen R.L. Colman H. // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2017. V. 17. Article ID 19.

49. Kannan K., Inagaki A., Silber J., Gorovets D., Zhang J., Kastenhuber E.R., Hequy A., Petrini J.H., Chan T.A., Huse J.T. // Oncotarget. 2012. V. 3. P. 1194-1203.

50. Clynes D., Jelinska C., Xella B., Ayyub H., Scott C., Mitson M., Taylor S., Higgs D.R., Gibbons R.J. // Nat. Commun. 2015. V. 6. P. 1-11.

51. Clynes D., Gibbons R.J. // Curr. Opin. Genet. Dev. 2013. V. 23. P. 289-294.

52. Schwartzentruber J., Korshunov A., Liu X.-Y., Jones D.T.W., Pfaff E., Jacob K., Sturm D., Fontebasso A.M., Quang D.-A.K., Tonjes M., et al. // Nature. 2012. V. 482. P. 226-231.

53. Rodriguez F. J., Brosnan-Cashman J.A., Allen S.J., Vizcaino M.A., Giannini C., Camelo-Piragua S., Webb M., Matsushita M., Wadhwani N., Tabbarah A., et al. // Brain Path. 2019. V. 29. № 1. P. 126-140.

54. Wiestler B., Capper D., Holland-Letz T., Korshunov A., von Deimling A., Pfister S.M., Platten M., Weller M., Wick W. // Acta Neuropathol. 2013. V. 126. № 3. P. 443-451.

55. Takai K., Tanaka S., Sota T., Mukasa A., Komori T., Taniguchi M. // World Neurosurg. 2017. V. 108. P. 991.e13-991.e16.

56. Shows J., Marshall C., Perry A., Kleinschmidt-DeMasters K. // Brain Pathol. 2016. V. 26. № 1. P. 120-123.

57. Nagaishi M., Nobusawa S., Yokoo H., Sugiura Y., Tsuda K., Tanaka Y., Suzuki K., Hyodo A. // Brain Tumor Pathol. 2016. V. 33. P. 267-269.

58. Talbert P.B., Henikoff S. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2010. V. 11. P. 264-275.

59. Wu G., Broniscer A., McEachron T.A., Lu C., Paugh B.S., Becksfort J., Qu C., Ding L., Huether R., Parker M., et al. // Nat. Genet. 2012. V. 44. P. 251-253.

60. Caren H., Pollard S.M., Beck S. // Mol. Aspects Med. 2013. V. 34. P. 849-862.

61. Lewis P.W., Muller M.M., Koletsky M.S., Cordero F., Lin S., Banaszynski L.A., Garcia B.A., Muir T.W., Becher O.J., Allis D. // Science. 2013. V. 340. P. 857-861.

62. Sturm D., Witt H., Hovestadt V., Khuong-Quang D.A., Jones T.W., Konermann C., Pfaff E., Tonjes M., Sill M., Bender S., et al. // Cancer Cell. 2012. V. 22. P. 425-437.

63. Lee J., Solomon D.A., Tihan T. // J. Neurooncol. 2017. V. 132. P. 1-11.

64. Solomon D.A., Wood M.D., Tihan T., Bollen A.W., Gupta N., Phillips J.J., Perry A. // Brain Pathol. 2016. V. 26. P. 569-580.