Патогенез имплантационных нарушений при эндометриоз-ассоциированном бесплодии
Мекан Рахимбердыевич Оразов 1,
Сауле Шайкеновна Исенова 2,
Вячеслав Нотанович Локшин 3,
Лидия Павловна Рыльцева 1
Аннотация
Эндометриоз - одно из самых распространенных и загадочных гинекологических заболеваний. Женщины с этим диагнозом в два раза чаще сталкиваются с бесплодием и невынашиванием беременности. Эндометриоз приводит к целому комплексу структурных и функциональных изменений на всех уровнях женской репродуктивной системы. Одними из ключевых механизмов бесплодия при эндометриозе являются имплантационные нарушения, патогенез которых остается полностью неизученным, однако известно, что в нем задействовано множество факторов, включающих в себя хроническое воспаление, резистентность к прогестерону, гамето- и эмбриотоксическое воздействие, изменение рецептивности эндометрия и паттернов маточных сокращений. Важно знать, как эти изменения влияют на фертильность, поскольку полное понимание патогенеза имплантационных нарушений при эндометриозе позволит повысить уровень как диагностических, так и лечебных мероприятий по преодолению эндометриоз-ассоциированного бесплодия.
Ключевые слова: эндометриоз, бесплодие, имплантационные нарушения
PATHOGENESIS OF IMPLANTATION FAILURES IN ENDOMETRIOSIS-ASSOCIATED INFERTILITY
Mekan R. Orazov1, Saule S. Issenova2, Vyacheslav N. Lokshin3, Lidia P. Ryltseva1
Endometriosis is one of the most common and mysterious gynaecological diseases. Women with this diagnosis are twice as likely to face infertility and miscarriage. Endometriosis leads to a complex of structural and functional changes at all levels of the female reproductive system. One of the key mechanisms of infertility in endometriosis is implantation disorders, the pathogenesis of which remains completely unexplored. Still, it is known that many factors are involved in it, including chronic inflammation, res istance to progesterone, gameto- and embryotoxic effects, changes in the receptivity of the endometrium and patterns of uterine contractions. It is important to know how these changes affect fertility since a complete under standing of the pathogenesis of implantation disorders in endometriosis will increase the level of both diagnostic and therapeutic measures to overcome endometriosis-associated infertility.
Keywords: endometriosis, infertility, implantation failures
Бесплодный брак - это отсутствие беременности у пары детородного возраста, не использующей контрацепцию в течение 12 месяцев регулярной половой жизни [1]. В современном мире бесплодие является одной из наиболее важных социально-демографических проблем. По сообщениям ВОЗ, она затрагивает примерно 48 млн пар и 186 млн человек в мире [2]. В Европе бесплодны около 10 % супружеских пар, в США - 8-15 %, в России доля бесплодных браков достигает 17,5 % и, к сожалению, не имеет тенденции к снижению. В 40-60 % случаев бесплодие обусловлено нарушениями репродуктивной функции женщины, в 5-6 % - мужчины, в 27-48 % - нарушениями у обоих супругов, приблизительно в 5 % причину бесплодия выявить не удается [3, 4]. Рассмотрим патогенетические основы нарушения имплантации при эндометриозе как непосредственную причину нарушения фертильности.
Эндометриозом страдаютпорядка 10-15 % женщин репродуктивного возраста, среди которых инфертильны 30-50 % [5]. Несмотря на большое количество исследований, патогенез эндометриоза, в частности его влияние на репродуктивную функцию, остается не до конца ясным. Предполагается, что эндометриоз оказывает многоуровневое негативное влияниена структурные и функциональные составляющие репродуктивной функции женщин (рис.) [6, 7].
Рис. Причины развития эндометриоз-ассоциированного бесплодия (адаптировано из источника - https://www.preventmiscarriage.com)
Fig. Reasons for the development of endometriosis-associated infertility (https://www.preventmiscarriage.com)
При эндометриозе отмечают как снижение уровня прогестерона, так и резистентность к его воздействию, обусловленную снижениемколичества прогестероновых рецепторов [8]. Нормальная секреция прогестерона и чувствительность эндометрия к его действию во время лютеиновой фазы обязательны для перехода эндометрия из пролиферативной в секреторную и рецептивную фазы, что необходимо для имплантации плодного яйца и успешного течения беременности. Концепция резистентности к прогестерону основана на генетических и эпигенетических изменениях. Так, в исследовании L. Mear и соавторов было высказано предположение о том, что гиперметилирование промоторов и изменение экспрессии микро РНК являются потенциальными механизмами практически полного отсутствия прогестероновых рецепторов типа В.В исследованиях другой степени доказательности были продемонстрированы аберрации в генетической и эпигенетической модификации прогестероновых рецепторов и полиморфизм генов прогестероновых рецепторов [9].Опубликованные данные свидетельствуют о том, что у женщин с эндометриозом во время овуляции отмечается повышение уровня эстрадиола и снижение уровня прогестерона, что выражается в недостаточности лютеиновой фазы. Установлено, что гиперэстрогении способствует супрессия 17 Р- гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа, которая метаболизирует биологически активный эстрадиол до эстрона под влиянием прогестерона. Доказано, что повышению эстрогенного микроокружения способствует и аберрантная активность ароматазы при эндометриозе [10].
Как известно, эндометриоз вызывает хроническую воспалительную реакцию как в эктопических очагах, так и в эутопическом эндометрии. По данным литературы, женщины с эндометриозом имеют повышенную концентрацию активированных макрофагов, увеличенный объем перитонеальной жидкости с высокой концентрацией таких медиаторов, как простагландин Е 2, ФНОа, фактор роста нервов и сосудов, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, активных форм кислорода [11-13]. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что медиаторы воспаления и активных форм кислорода ингибируют подвижность сперматозоидов, способствуют повреждению их ДНК, препятствуют оплодотворению ооцита, нарушают развитие эмбрионов и препятствуют имплантации [14]. В исследовании G. Mate и соавторов проводили инкубацию спермы от здоровых доноров в перитонеальной жидкости от двух групп пациенток с эндометриозом и без него, в первой группе отмечена значительно большая фрагментация ДНК сперматозоидов [15]. эндометриоз бесплодие гинекологический
Важно отметить, что ооциты, полученные от пациенток с эндометриозом, характеризуются измененной/дефектнойморфологией и более низким количеством митохондрий. В экспериментальных исследованиях установлено, что скорость оплодотворения в перитонеальной жидкости от пациенток с эндометриозом снижена, а у эмбрионов отмечается уменьшение количества клеток, снижение скорости деления и развития, а также увеличение фрагментации ДНК и апоптоза клеток по сравнению с группой контроля, где использовалась перитонеальная жидкость здоровых женщин [15, 16]. Согласно результатам исследований V.S. Giorgi и соавторов, добавление антиоксидантов N-ацетилцистеина или L-карнитина в перитонеальную жидкость пациенток с эндометриозом снижает количество хромосомных аномалий и предотвращаетапоптоз эмбрионов у мышей [16]. Кроме того, показано, что в перитонеальной жидкости при эндометриозеимеется ингибитор захвата яйцеклетки, который отвечает за фимбриальную недостаточность маточных труб [17].
В настоящее время идет активное изучение влияния микробиома и эстроболома (совокупность генов микробиома кишечника, кодирующих ферменты, метаболизирующие эстроген на уровень воспалительных медиаторов и эстрогенов при эндометриозе. Так, в 2021 г. M.E. Salliss и соавторы представили данные о том, что дисбиоз кишечника связан с повышением активности фермента Р-глюкуронидазы, которая увеличивает уровень циркулирующих эстрогенов, а также локальное и системное воспаления за счет усиления синтеза провоспалительных цитокинов, что впоследствии может вызвать дисбиоз как влагалища, так и полости матки [18]. Однако является ли измененный микробиом причиной или все-таки следствием эндометриоза, пока неясно [19]. В недавних исследованиях установлено, что доминирование Lactobacillus в генитальном микробиоме неизменно связано с успешной беременностью [18, 20]. Доказательством служит исследование А. Carosso и соавторов, где сравнивали микробиом эндометрия у пациенток с бесплодием, использующих вспомогательные репродуктивные технологии. Установлено, что отсутствие Lactobacillus в микробиоте эндометрия значительно снизило успех имплантации у данных пациенток [21]. В другом исследовании было проведено сравнение вагинальной микробиоты у женщин с наличием и отсутствием бесплодия на фоне эндометриоза [18]. Установлено, что доминирование Lactobacillus было единственным микробным фактором, который приводил к успешной имплантации.
Важную роль в патогенезе имплантационных нарушений занимает хронический эндометрит, который, по литературным данным, ассоциирован с эндометриозом в 40-80 % случаев [22]. Обнаружено, что количество и распределение эндометриальных лейкоцитов претерпевают резкие изменения. Так, В-лимфоциты увеличиваются в количестве и инфильтрируют как функциональный слой эндометрия, так и базальный [22, 23]. В исследовании K. Kitaya и соавторов выявлено, что часть рекрутированных В-клеток эндометрия дифференцируются in situ в эндометриальные стромальные плазмоциты, которые избыточно экспрессируют множество подклассов иммуноглобулинов, что оказывает негативное влияние на процесс имплантации эмбриона [23].
Установлено также, что при хроническом эндометрите претерпевает изменения количественный состав натуральных киллеров матки, которые при активации секретируют ангиогенные факторы и цитокины, способствуя ремоделированию спиральных артерий, создавая проинвазивную среду в эндометрии и способствуя миграции и инвазии трофобласта [24]. Однако исследование E. Giuliani и соавторов с участием 61 пациентки c эндометриозом показало, что аномальное повышение количества натуральных киллеров матки связано с большим риском развития привычного невынашивания беременности и бесплодия [25].
В дальнейшем были опубликованы данные, касающиеся изменения состава регуляторных Т-лимфоцитов (Tregs), способствующих иммунологической толерантности матери к имплантации и продолжению беременности вследствие избыточного количества цитокинов при хроническом эндометрите [26]. Так, количество циркулирующих и эндометриальных Treg снижено у женщин с привычным невынашиванием беременности [27]. Согласно результатам исследования A.J. Hey-Cunningham и соавторов, в эндометрии женщин с эндометриозом количество эндометриальных Treg снижено и не меняется между пролиферативной и секреторной фазой, в отличие от здоровых женщин [26].
Высказывается версия о том, что важным фактором в патофизиологии бесплодия, связанного с эндометриозом и хроническим эндометритом, играет аномальная маточная активность, которая в момент имплантации может помешать адгезии и имплантации эмбриона. В частности, женщины с хроническим эндометритом также демонстрируют измененные паттерны маточных сокращений во время как периовуляторной, так и лютеиновой фазы цикла [22]. Кроме того, установлено, что эндометриоз связан со специфической моделью маточных сокращений в ретроградном направлении под влиянием высокого уровня эстрогенов, потенцирующих сверхэкспрессию циклооксигеназ (ЦОГ-2) и, как следствие, повышенную концентрацию простагландина Е 2 [28].
На современном этапе исследований патогенеза имплантационных нарушений при эндометриозе большое внимание уделяется снижению рецептивности эндометрия во время окна имплантации. Так, при эндометриозе отмечается отставание гистологической трансформации эндометрия вследствие резистентности к прогестерону. Согласно исследованию B.A. Lessey, вследствие повышенной концентрации эстрогенов снижается уровень интегрина avP3, участвующего в прикреплении бластоцисты к эндометрию [29]. Обнаружено, что уровень L-селектина, способствующего на ранних этапах взаимодействию бластоцисты со стенкой матки, снижается у пациенток с эндометриозом и необъяснимым бесплодием [30]. Исследование J.M. Franasiak и соавторов показало, что экспрессия лейкемия-ингибирующего фактора в эутопическом эндометрии снижена у женщин с эндометриозом, что свидетельствует о наличии имплантационной несостоятельности [31, 32]. У пациенток с эндометриозом отмечается аномальная экспрессия пиноподий, что ассоциировано со снижением уровней лейкемия-ингибирующего фактора, прогестерона и интегрина avP3 [7, 33]. В других работах также указывается, что у больных хроническим эндометритом наблюдается нарушение созревания пиноподий к моменту окна имплантации [34].
Заключение
Механизмы развития бесплодия при эндометриозе многогранны. Формируя множественные двусторонние связи между собой, они приводят к развитию целого комплекса изменений, негативно влияющих на все ключевые звенья развития и поддержания беременности. Патогенез имплантационных нарушений при эндометриозе неразрывно связан с его основными проявлениями: воспалением, гормональными нарушениями и изменениями микробиома. Совокупное воздействие этих проявлений выражается в негативном влиянии на гаметогенез, нарушении процессов имплантации и инвазии бластоцисты, изменении паттернов маточных сокращений и ухудшении рецептивности эндометрия.
Несмотря на многочисленность исследований, посвященных патогенезу эндометриоза, в которых авторы пытаются вскрыть самые тонкие, ультраструктурные и биохимические механизмы этой болезни, механизмы формирования и эндометриоза, и бесплодия при эндометриозе до сих пор неоднозначны. Однако понимание патогенеза любого заболевания или состояния - это не хаотичное перечисление возможных факторов, а логичная и доказанная последовательность звеньев всего патологического процесса. К сожалению, сегодня такую последовательность для эндометриоза и тем более эндометриоз-ассоциированного бесплодия представить все еще невозможно - слишком много контраверсионных данных и мнений.
Список источников
1. Женское бесплодие: клинические рекомендации министерства здравоохранения Российской Федерации. М., 2021. 3 с.
2. Mascarenhas M. N., Flaxman S. R., Boerma T., Vanderpoel S., Stevens G. A. National, regional, and global- trends in infertility prevalence since 1990: a systematic analysis of 277 health surveys // PLoS medicine. 2012. Vol. 9, no. 12. P. 1001356. doi: m.1371/journal.pmed.1001356.
3. Boedt T., Vanhove A. C., Vercoe M. A., Matthys C., Dancet E., Lie Fong S. Preconception lifestyle advice for people with infertility. The Cochrane database of systematic reviews. 2021. Vol. 4, no. 4. P. 008189. doi: 10.1002/14651858.CD008189.pub3.
4. Walker M. H., Tobler K. J. Female Infertility. Treasure Island (FL): Stat Pearls Publishing, 2021. P. 3.
5. Senapati S., Sammel M. D., Morse C., Barnhart K. T. Impact of endometriosis on in vitro fertilization outcomes: an evaluation of the Society for Assisted Reproductive Technologies Database // Fertility and sterility. 2016. Vol. 106, no. 1. P. 164-171. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.03.037.
6. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Михалева Л.М., Волкова С.В., Абитова M. З. Причины эндометриоз-ассоциированного бесплодия // Репродуктивная медицина. 2020. Т. 2, № 8. С. 43.
7. Калинина Е.А., Колотовкина А.В., Коган Е.А., Адамян Л.В. Рецептивность эндометрия у пациенток с эндометриозассоциированным бесплодием (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2012. Т. 4. С. 55-62.
8. Orazov M. R., Radzinsky V. Y., Khamoshina M. B., Kostin I. N., Toktar L. R., Kavteladze E. V., Shustova V. B., Hitanava Y. S., Minaeva A. V. The efficacy of combined management of endometriosis-associated infertility // International journal of pharmaceutical research. 2019. Vol. 11, no. 3. P. 1001-1006. doi: 10.31838/ijpr/2019.11.03.100.