Существенным дополнением являются данные об изменении с возрастом содержания агалакто- зилированных форм Fc фрагмента IgG в сыворотке крови человека. Известно, что количество G0 форм увеличивается, а доля сиалированных форм уменьшается. Интересно, что вызванное беременностью галактозилирование и сиалилирова- ние IgG улучшает течение ревматоидного артрита. Также наблюдается снижение галактозы при системных васкулитах, таких как гранулематоз Вегенера и микроскопический полиангиит. Терминальное сиалилирование IgG-гликана можно рассматривать как защитную реакцию при аутоиммунных заболеваниях. Таким образом, введение IgG с сиалированным гликаном в организм оказывает мощное противовоспалительное действие, которое можно использовать в качестве основы для создания гликомодифицированных терапевтических моноклональных антител.
Заключение
Активное применение лекарственных средств на основе иммуноглобулинов и их производных ставит перед специалистами всех уровней новые задачи. Понимание механизма, лежащего в основе терапевтических эффектов, невозможно без изучения фундаментальных принципов функционального воздействия данных молекул на тот или иной физиологический аспект организма. Рассмотренная нами по- странсляционная модификация иммуноглобулинов, а именно различные варианты гликози- лирования, открывает широчайшие возможности как в диагностике иммунологических нарушений, так и в их терапии. Известные данные свидетельствуют о том, что этот процесс активно контролируется на молекулярном уровне и играет одну из определяющих ролей в регуляции и функциональной активности антител. Однако механизмы, лежащие в основе этого контроля, до конца не понятны. Будущие исследования должны быть направлены на изучение передачи сигналов во время продукции иммуноглобулинов В-клетками, что позволит разгадать механизмы, лежащие в основе специфического гликозилирования антител. Это позволит установить ключевые пути реализации эффек- торной активности антител. Полученные таким образом данные дадут новый толчок в разработке терапевтических препаратов и вакцин следующего поколения. Всё это откроет новую главу в терапии широкого спектра инфекционных, онкологических и аутоиммунных заболеваний.
Литература / References:
1. Cooper MD, Alder MN. The evolution of adaptive immune 8. systems. Cell. 2006;124(4):815-822.
2. Schroeder HW Jr, Cavacini L. Structure and function of immunoglobulins. JAllergy Clin Immunol. 2010;125(2):41-52.
3. Vidarsson G, Dekkers G, Rispens T. IgG subclasses and allotypes: from structure to effector functions. Front Immunol. 2014;5:520.
4. Market E, Papavasiliou FN. V(D)J recombination and the evolution of the adaptive immune system. PLoS Biol. 2003;1(1):E16.
5. Bournazos S, Ravetch JV. Fcgamma receptor function and the design of vaccination strategies. Immunity. 2017;47(2):224-233.
6. Rajewsky K, Forster I, Cumano A. Evolutionary and somatic selection of the antibody repertoire in the mouse. Science. 1987;238(4830):1088-1094.
7. Nimmerjahn F, Ravetch JV. Divergent immunoglobulin g subclass activity through selective Fc receptor binding. Science. 2005;310(5753):1510-1512.
8. Dwek RA. Biological importance of glycosylation. Dev Biol Stand. 1998;96:43-47.
9. Arnold JN, Wormald MR, Sim RB, Rudd PM, Dwek RA. The impact of glycosylation on the biological function and structure of human immunoglobulins. Annu Rev Immunol. 2007;25:21-50.
10. Jennewein MF, Alter G. The immunoregulatory roles of antibody glycosylation. Trends Immunol. 2017;38(5):358-372.
11. Goulabchand R, Vincent T, Batteux F, Eliaou JF, Guilpain P. Impact of autoantibody glycosylation in autoimmune diseases. Autoimmun. 2014;13(7):742-750.
12. Schwab I, Nimmerjahn F. Intravenous immunoglobulin therapy: how does IgG modulate the immune system? Nat Rev Immunol. 2013;13(3):176-189.
13. Seeling M, Bruckner C, Nimmerjahn F. Differential antibody glycosylation in autoimmunity: sweet biomarker or modulator of disease activity? Nat Rev Rheumatol. 2017;13(3):621-630.
14. Parekh RB, Dwek RA, Sutton BJ, Fernandes D., Leung A, Stan- worth D, Rademacher TW, Mizuochi T, Taniguchi T, Matsuta K. Association of rheumatoid arthritis and primary osteoarthritis with changes in the glycosylation pattern of total serum IgG. Nature. 1985;316(6027):452-457.
15. Gudelj I, Salo PP, Trbojevic-Akmacic I, Albers M, Primorac D, Perola M, Lauc G. Low galactosylation of IgG associates with higher risk for future diagnosis of rheumatoid arthritis during 10years of follow-up. Biochim Biophys Acta Mol Basis 27. Dis. 2018;1864(6 PtA):2034-2039.
16. Rombouts Y, Ewing E, van de Stadt LA, Selman MH, Trouw LA, Deelder A, Huizinga TW, Wuhrer M, van Schaardenburg D, Toes 28. RE, Scherer HU. Anti-citrullinated protein antibodies acquire a pro-inflammatory Fc glycosylation phenotype prior to the onset of rheumatoid arthritis. Ann Rheumatic Dis. 2015;74(1):234-241.
17. Fokkink WJ, Selman MH, Dortland JR, Durmus B, Kuitwaard K, Huizinga R, van Rijs W, Tio-Gillen AP, van Doom PA, Deelder 29. AM, Wuhrer M, Jacobs BC. IgG Fc N-glycosylation in Guil- lain-Barre syndrome treated with immunoglobulins. J Proteome Res. 2014;13(3):1722-1730.
18. Trbojevic Akmacic I, Ventham NT, Theodoratou E, Vuckovic F, Kennedy N., Kristic J, Nimmo ER, Kalla R, Drummond H, Stambuk J, Dunlop MG, Novokmet M, Aulchenko Y, Gornik 30. O, Campbell H, Pucic Bakovic M, Satsangi J, Lauc G; IBD- BIOM Consortium. Inflammatory bowel disease associates with proinflammatory potential of the immunoglobulin G glycome. Inflammatory Bowel Dis. 2015;21(6):1237-1247.
19. Strassheim D, Karoor V, Stenmark K, Verin A, Gerasimovska- ya E. A current view of G protein-coupled receptor-mediated signaling in pulmonary hypertension: finding opportunities for 32. therapeutic intervention. Vessel Plus. 2018;2. pii: 29.
20. Troelsen LN, Jacobsen S, Abrahams JL, Royle L, Rudd PM, Narvestad E, Heegaard NH, Garred P. IgG glycosylation changes and MBL2 polymorphisms: associations with markers of systemic 33. inflammation and joint destruction in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2012;39:463-469.
21. Mihai S, Nimmerjahn F. The role of Fc receptors and complement in autoimmunity. Autoimmun Rev. 2013;12(6):657-60.
22. Engdahl C, Bondt A, Harre U, Raufer J, Pfeifle R, Camponeschi A, Wuhrer M, Seeling M, Martensson IL, Nimmerjahn F, Kro- nke G, Scherer HU, Forsblad-d'Elia H, Schett G. Estrogen induces St6gal1 expression and increases IgG sialylation in mice and 35. patients with rheumatoid arthritis: a potential explanation for the increased risk of rheumatoid arthritis in postmenopausal women. Arthritis Res Ther. 2018;20(1):84.
23. Matsumoto A, Shikata K, Takeuchi F, Kojima N, Mizuochi T. 36. Autoantibody activity of IgG rheumatoid factor increases with decreasing levels of galactosylation and sialylation. J Biochem. 2000;128(4):621-628.
24. Fokkink WJ, Selman MH, Dortland JR, Durmus B, Kuitwaard K, Huizinga R, van Rijs W, Tio-Gillen AP, van Doom PA, Deelder AM, Wuhrer M, Jacobs BC. IgG Fc N-glycosylation in Guil- lain-Barre syndrome treated with immunoglobulins. J Proteome Res. 2014;13(3):1722-1730.
25. Kemna MJ, Plomp R, van Paassen P, Koeleman CAM, Jansen BC, Damoiseaux J, Cohen Tervaert JW, Wuhrer M. Galactosyla- tion and sialylation levels of IgG predict relapse in patients with PR3-ANCA associated vasculitis. EBioMedicine. 2017;17:108-118.
26. Ogata S, Shimizu C, Franco A, Touma R, Kanegaye JT, Choud-hury BP, Naidu NN, Kanda Y, Hoang LT, Hibberd ML, Tremoulet AH, Varki A, Burns JC. Treatment response in kawasaki disease is associated with sialylation levels of endogenous but not therapeutic intravenous immunoglobulin g. PLoS One. 2013;8(12):e81448.
27. Anthony RM, Nimmerjahn F, Ashline DJ, Reinhold VN, Paulson JC, Ravetch JV. Recapitulation of IVIG anti-inflammatory activity with a recombinant IgG Fc. Science. 2008;320(5874):373-376.
28. Mehta AS, Long RE, Comunale MA, Wang M, Rodemich L, Kra- kover J, Philip R, Marrero JA, Dwek RA, Block TM. Increased levels of galactose-deficient anti-Gal immunoglobulin G in the sera of hepatitis C virus-infected individuals with fibrosis and cirrhosis. J Virol. 2008;82(3):1259-1270.
29. Ackerman ME, Crispin M, Yu X, Baruah K, Boesch AW, Harvey DJ, Dugast AS, Heizen EL, Ercan A, Choi I, Streeck H, Nigrovic PA, Bailey-Kellogg C, Scanlan C, Alter G. Natural variation in Fc glycosylation of HIV-specific antibodies impacts antiviral activity. J Clin Invest. 2013;123(5):2183-2192.
30. Aurer I, Lauc G, Dumic J, Rendic D, Matisic D, Milos M, Hef- fer-Lauc M, Flogel M, Labar B. Aberrant glycosylation of Igg heavy chain in multiple myeloma. Collegium Antropologicum. 2007;31(1):247-251.
31. Fleming SC, Smith S, Knowles D, Skillen A, Self CH. Increased sialylation of oligosaccharides on IgG paraproteins - a potential new tumour marker in multiple myeloma. J Clin Pathol. 1998;51(11):825-830.
32. Mimura Y, Ashton PR, Takahashi N, Harvey DJ, Jefferis R. Contrasting glycosylation profiles between Fab and Fc of a human IgG protein studied by electrospray ionization mass spectrometry. J Immunol Methods. 2007;326(1-2):116-126.
33. Mittermayr S, Le GN, Clarke C, Millan Martin S, Larkin AM, O'Gorman P, Bones J. Polyclonal Immunoglobulin G N-Gly- cosylation in the pathogenesis of plasma cell disorders. J Pro- teome Res. 2017;16(2):748-762.
34. Arnold JN, Saldova R, Galligan MC, Murphy TB, Mimura-Kimu- ra Y, Telford JE, Godwin AK, Rudd PM. Novel glycan biomarkers for the detection of lung cancer. J Proteome Res. 2011;10(4):1755- 1764.
35. Alley WR Jr, Vasseur JA, Goetz JA, Svoboda M, Mann BF, Matei DE, Menning N, Hussein A, Mechref Y, Novotny MV. N-linked glycan structures and their expressions change in the blood sera of ovarian cancer patients. J Proteome Res. 2012;11:2282-2300.
36. van de Bovenkamp FS, Hafkenscheid L, Rispens T, Rombouts Y. The emerging importance of IgG fab glycosylation in immunity. J Immunol. 2016;196(4):1435-1441.
37. Hashimoto R, Toda T, Tsutsumi H, Ohta M, Mori M. Abnormal N-glycosylation of the immunoglobulin G kappa chain in a multiple myeloma patient with crystalglobulinemia: case report. Int J Hematol. 2007;85(3):203-206.
38. Kдsermann F, Boerema DJ, Rьegsegger M, Hofmann A, Wymann S, Zuercher AW, Miescher S. Analysis and functional consequences of increased Fab-sialylation of intravenous immunoglobulin (IVIG) after lectin fractionation. PLoS One. 2012;7(6):e37243.
39. Wiedeman AE, Santer DM, Yan W, Miescher S, Kдsermann F, Elkon KB. Contrasting mechanisms of interferon-alpha inhibition by intravenous immunoglobulin after induction by immune complexes versus Toll-like receptor agonists. Arthritis Rheum. 2013;65(10):2713-2723.
40. Takai T. Roles of Fc receptors in autoimmunity. Nat Rev Immunol. 2002;2(8):580-592.
41. Pincetic A, Bournazos S, DiLillo D. Maamary J, Wang TT, Dahan R, Fiebiger BM, Ravetch JV. Type I and type II Fc receptors regulate innate and adaptive immunity. Nat Immunol. 2014;15(8):707- 716.
42. Debre M, Bonnet MC, Fridman WH, Carosella E, Philippe N, Reinert P, Vilmer E, Kaplan C, Teillaud JL, Griscelli C. Infusion of Fc gamma fragments for treatment of children with acute immune thrombocytopenic purpura. Lancet. 1993;342(8877):945- 949.
43. Kaneko Y, Nimmerjahn F, Ravetch JV. Anti-inflammatory activity of immunoglobulin G resulting from Fc sialylation. Science. 2006;313(5787):670-673.
44. Washburn N, Schwab I, Ortiz D, Bhatnagar N, Lansing JC, Medeiros A, Tyler S, Mekala D, Cochran E, Sarvaiya H, Garofalo K, Meccariello R, Meador JW, Rutitzky L, Schultes BC, Ling L, Avery W, Nimmerjahn F, Manning AM, Kaundinya GV, Bosques CJ. Controlled tetra-Fc sialylation of IVIg results in a drug candidate with consistent enhanced anti-inflammatory activity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(11):E1297-306.
45. Anthony RM, Kobayashi T, Wermeling F, Ravetch JV. Intravenous gammaglobulin suppresses inflammation through a novel T(H)2 pathway. Nature. 2011;475(7354):110-113.
46. Ahmed AA, Giddens J, Pincetic A, Lomino JV, Ravetch JV, Wang LX, Bjorkman PJ. Structural characterization of anti-inflammatory immunoglobulin G Fc proteins. J Mol Biol. 2014;426(18):3166- 3179.
47. Yu X, Vasiljevic S, Mitchell DA, Crispin M, Scanlan CN. Dissecting the molecular mechanism of IVIg therapy: the interaction between serum IgG and DC-SIGN is independent of antibody gly- coform or Fc domain. J Mol Biol. 2013;425(8):1253-1258.
48. Seite JF, Cornec D, Renaudineau Y, Youinou P, Mageed RA, Hillion S. IVIg modulates BCR signaling through CD22 and promotes apoptosis in mature human B lymphocytes. Blood. 2010;116(10):1698-1704.
49. Massoud AH, Yona M, Xue D, Chouiali F, Alturaihi H, Ablona A, Mourad W, Piccirillo CA, Mazer BD. Dendritic cell im- munoreceptor: a novel receptor for intravenous immunoglobulin mediates induction of regulatory T cells. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(3):853-863.e5.
50. Haga CL, Ehrhardt GR, Boohaker RJ, Davis RS, Cooper MD. Fc receptor-like 5 inhibits B cell activation via SHP-1 tyrosine phosphatase recruitment. ProcNatlAcadSci USA. 2007;104(23):9770- 9775.
Сведения об авторах
Маркина Юлия Владимировна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории инфекционной патологии и молекулярной микроэкологии ФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека» (Россия, Москва).
Маркин Александр Михайлович, кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории инфекционной патологии и молекулярной микроэкологии ФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека» (Россия, Москва).
Собенин Игорь Александрович, доктор медицинских наук, руководитель лаборатории медицинской генетики ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» (Россия, г. Москва).
Орехов Александр Николаевич, доктор биологических наук, профессор, заведующий лабораторией ангиопатологии ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии» (Россия); ведущий научный сотрудник лаборатории инфекционной патологии и молекулярной микроэкологии ФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека (Россия, Москва).
Authors
Dr. Yulia V. Markina, MD, PhD, Research Fellow, Laboratory of Infectious Pathology and Molecular Microecology, Research Institute of Human Morphology (Moscow, Russian Federation).
Dr. Alexander M. Markin, MD, PhD, Research Fellow, Laboratory of Infectious Pathology and Molecular Microecology, Research Institute of Human Morphology (Moscow, Russian Federation).
Dr. Igor A. Sobenin, MD, DSc, Head of the Laboratory for Medical Genetics, National Medical Cardiology Research Center (Moscow, Russian Federation).
Prof. Alexander N. Orekhov, MD, DSc, Professor, Head of the Laboratory of Angiopathology, Research Institute of Pathology and Pathophysiology (8, Baltiyskaya Street, 125315, Moscow, Russian Federation); Senior Researcher, Laboratory of Infectious Pathology and Molecular Microecology, Research Institute of Human Morphology (Moscow, Russian Federation).