Курсовая работа (т): Рассмотрение синтезов соединений с пятичленными циклами

Рассмотрение синтезов соединений с пятичленными циклами

Введение

Гетероциклическими называют соединения, содержащие циклы, включающие один или несколько гетероатомов. Это один из самых обширных и важных в практическом отношении классов органических соединений. Наиболее устойчивыми являются пяти- и шестичленные циклы. Они широко распространены в природе, где играют огромную роль. Так же гетероциклические соединения производятся в больших масштабах в промышленности. Вот некоторые из соединений, содержащие пятичленные гетероциклы, которые мы часто используем в жизни:

)        Семикарбазоном 5-нитрофурфурола является фурацилин - средство для полоскания горла.

)        Тиамин - витамин В1

)        Никотин

В данной курсовой работе будут рассмотрены синтезы соединений с пятичленными циклами, поскольку их производные распространены в природе и часто являются промышленными продуктами.

1. Классификация гетероциклических соединений с пятичленными циклами

В зависимости от природы гетероатома различают кислород-, азот- и серосодержащие соединения (Таб. 1). Так же гетероциклические соединения делятся на насыщенные (Таб. 1 -А) соединения и ненасыщенные (Таб. 1-В), т.е. содержащие кратные связи. Существуют и соединения, в составе которых есть одновременно несколько одинаковых или различных гетероатомов (Таб. 2). В зависимости от числа циклических фрагментов в молекуле различают моноядерные - моноциклические соединения (Таб. 1-А, 1-В, 2-А)и полиядерные - содержащие несколько циклов(Таб. 1-С, 2-В).

Таблица 1:

 Тетрагидрофуран      Фуран         <#"822761.files/image007.gif"> <#"822761.files/image008.jpg"> Пирролидин   Пиррол       <#"822761.files/image011.gif"> <#"822761.files/image012.jpg"> Тетрагидротиофен           Тиофен         <#"822761.files/image015.gif"> <#"822761.files/image016.gif"> <#"822761.files/image017.gif"> <#"822761.files/image018.gif"> <#"822761.files/image019.gif"> <#"822761.files/image020.gif"> <#"822761.files/image021.gif"> <#"822761.files/image022.gif"> <#"822761.files/image023.gif"> <#"822761.files/image024.gif"> <#"822761.files/image025.gif"> <#"822761.files/image026.jpg">

2. Методы синтеза моноядерных насыщенных пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом

Все представители этого класса (пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен) получаются из своих ненасыщенных аналогов каталитическим гидрированием.

Каталитическое гидрирование пиррола или 3-пирролина. [1]

Декарбонилирование фурфурола с последуюшим гидрированием образующегося фурана. Катализатор первой стадии - Cu(CrO2)2 или Сu-Аl, Cu-Cr-Al, второй- Ni с добавками Сr. Поскольку в этом методе используется возобновляемый ресурс (растительное сырье), этот метод находит все более широкое применение. Метод получения фурана из фурфурола будет рассмотрен ниже.

Так же как и тетрагидрофуран тетрагидротиофен можно получить гидрированием тиофена при Т = 240-260oС, Р = 0,5-2,0 МПа, используется катализатор дисульфид вольфрама формулы WS2. [2]

Кроме общего метода получения у каждого из соединений существуют свои способы синтеза.

Пирролидин получают циклизацией 1-амино-4-галогенбутанов под действием щелочи.

Или пирролизом гидрохлорида 1,4-тетраметилендиамина ( путресцина) [3]

Тетрогидрофуран производится промышленностью в количестве порядка десятков тысяч тонн в год несколькими способами.

Например, синтез по Реппе реакции. Конденсация ацетилена и его монозамещенных гомологов с альдегидами или кетонами, восстановление до бутандиола, с дальнейшей дегидратацией спирта катализируемой кислотой.

Тетрагидрофуран можно получить окислением n-бутана до малеинового ангидрида, который в дальнейшем подвергается каталитическому гидрогенированию. [4]

Ещё один метод синеза тетрагидротиофена основан на взаимодействие 1,4-дигалогенбутанов с сульфидом натрия при нагревании.[5]

. Методы синтеза пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом

Общий метод синтеза таких гетероциклов основан на использовании в качестве исходных 1,4-дикарбонильных соединений (метод Пааля-Кнорра). Пирролы образуются по схеме:

Аналогично происходит образование фуранов (Z=O) из 1,4-дикарбонильных соединений в кислой среде:

Ограничения метода связаны лишь с доступностью 1,4-дикарбонильных соединений. Если они доступны, то циклоконденсация идет с очень высокими выходами, например:

Очевидно, что использование 1,4-диальдегидов (или их скрытых форм, например, ацеталей) дает возможность получать 2,5-незамещенные фураны [6]:

Аналогично по методу Пааля-Кнорра 1,4 - дикарбонильные соединения реагируют с источниками серы с образованием тиофенов[7]:

Выходы значительно растут при использовании в качестве осерняющего агента реактива Лоуссона.

Ю.К. Юрьев открыл реакции взаимопревращений пятичленных гетероциклов, которые также применяют с целью их получения. Реакция идет в токе сероводорода, аммиака и воды, при высоких температурах, над окисью алюминия. Наилучшие результаты дают превращения фурана. При превращениях пиррола и тиофена выходы новых гетероциклических соединений очень низкие.

Перечисленные выше способы являются общими методами синтеза всех трех пятичленных гетероциклов. Однако для каждого из них в отдельности существуют и специфические методы получения. [8]

В лаборатории пиррол получают пиролизом аммонийной соли слизевой кислоты. Так, слизевокислый аммоний при нагревании превращается в свободную кислоту, которая последовательно дегидратируется, декарбоксилируется и циклизуется с участием аммиака, давая пиррол.

Широко известен метод синтеза фурфурола (фуран-2-карбальдегида) кислотным гидролизом пентозосодержащих полисахаридов, добываемых из доступного природного сырья (оболочки семян, овес, кукурузные початки, капуста, сахарный тростник). Процесс идет с количественным выходом по схеме [9]:

Образующийся фурфурол может быть двумя путями превращен в незамещенный фуран:

Реакция Канниццарро позволяет с хорошим выходом превратить фурфурол в фуран-2-карбоновую кислоту, которая термически декарбоксилируется с образованием фурана (путь А), в результате каталитического декарбонилирования фурфурола (в качестве катализатора используется никель) также образуется фуран (путь В).

Основное сырье для синтеза тиофенов - углеводороды нефтяных фракций С4 и С5. Их получают циклизацией бутана или бутилена в парах серы при 700^оС. По-видимому, на первой стадии происходит хорошо известное дегидрирование углеводородов серой с последующим присоединением сероводорода к ненасыщенным структурам. Способ применим для углеводородов, содержащих не более 5 атомов углерода, для остальных в этих условиях идет крекинг. В промышленности также используют метод получения из ацетилена с сероводородом при 400^оС.

. Методы синтеза конденсированных пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом

Наиболее удобным и распространенным методом построения индольного бицикла служит аннелирование пиррольного кольца к бензольному. Это определяется доступностью, стабильностью и возможностью получения разнообразных функциональных производных бензольного ряда (в основном производных анилина и их синтетических предшественников). К таким методам относится прежде всего синтез Фишера - циклизация арилгидразонов под действием кислых агентов - один из самых известных методов получения широкого круга производных индола.

Под действием кислых агентов происходит изомеризация гидразонов в енгидразины, протонирование енаминного атома азота, [3,3]-сигматропная перегруппировка с разрывом связи N-N и образованием связи С-С, циклизация и ароматизация с элиминированием молекулы аммиака.

Катализаторами реакции Фишера служат многочисленные кислотные агенты различной природы. Так, известно применение протонных кислот (неорганических и п-толуолсульфокислоты в толуоле), кислот Льюиса (ZnCl2, PCl3), спиртовых растворов HCl, SOCl2 и т.п. Метод имеет один недостаток: при использовании в реакции не симметричных кетонов образуется смесь индолов, если заместитель R2 так же имеет а-метиленовую группу. В других случаях направление циклизации можно контролировать выбором катализатора.

Так же индолы можно получить по реакции Бишлера. Метод основан на взаимодействие ариламинов с a-галоген- или a-гидроксикарбонильными соединениями. Процесс усложняется тем, что в присутствии избытка амина и кислого катализатора ариламино кетон может изомеризоваться прежде, чем произойдет циклизация. Это может привести к образованию смеси индолов, если заместители R 1 и R2 не индентичны.

Существует много других доступных методов синтеза, но большинство из них ограничено синтезом определенных групп индолов.[10]

Бензофуран встречается в каменноугольной смоле, но в полупромышленных масштабах его получают циклизацией 2-этилфенола. Так же могут быть получены простейшие алкилбензофураны. Все синтезы простых производных бензофурана включают стадию замыкания фуранового цикла, происходящую по одному из следующих трёх типов: [11]

,3-Бензофуран (I) получают в промышленных масштабах из о-нитроэтилбензола:

Наиболее распространенный метод синтеза бензотиофенов состоит в циклизации орто-замещенных бензолов. Например, 2-ацетилбензотиофен можно получить аналогично соотвествующему бензофурану, как было описано выше.

Так же можно синтезировать из монозамещенных бензолов внутримолекулярной конденсацией по типу реакции Фриделя-Крафтса. Например, получение 3-метилбензотиофена:

Для синтезирования производных изоиндола, изобензотиофена и изобензофурана используют различные реакции циклизации, но ни одна из них не подходит для получения незамещенных соединений. Нестабильные незамещенные гетероциклы лучше всего получать с помощью техники газового пиролиза при пониженном давлении. [12]

5. Методы синтеза пятичленных гетероциклов с двумя гетероатомомами

Не существует широко применяемого метода синтеза имидазольного кольца. Впервые имидазол был получен в 1858 году Генрихом Дебюсом конденсацией глиоксаля с аммиаком и формальдегидом:

Производные имидазола так же можно получить этим методом, действую аммиаком и формальдегидов на производные глиоксаля.

Один из методов получения 2-незамещённых имидазолов является реакция Бредерека, в которой а-гидроксикетон или а-галогенкетон нагревают с формальдегидом.

Взаимодействие а-аминокетонов с тиоцианатами или изотиоцианатами приводит к образованию имидазолтиолов-2 (Синтез Марквальда). Сера легко может быть удалена при окислении. [13]

Имидадолы можно получить из аминонитрилов и альдегидов. Реакция протекает легко, но её применяют только для синтеза 2,4-дизамещенных имидазолов. [14]

В классической методике, разработанной H. Pechmann в 1898 году, пиразол был получен из ацетилена и диазометана. Наиболее общий метод получения пиразолов основан на реакции α, β-ненасыщенных альдегидов с гидразином и последующего дегидрировании.

Недостаток этого метода заключается в том, что несимметричные дикарбонильные соединения или их производные могут давать смеси изомерных пиразолов. Хорошие выходы получаются в реакции а-галогеннокетонов с гидразидом ХСSNHNH2 (Х=SR или NR2). В ходе реакции образуются тиадиазины, которые либо самопроизвольно, либо при обработке кислотами элиминируют атом серы и превращаются в пиразолы. [15]

Некоторые основные методы синтеза оксазолов и тиазолов аналогичны синтезам для фуранов и тиофенов. Таковым можно назвать метод получения оксазолов - реакция Робинсона-Габриеля. Этот метод аналогичен синтезу фуранов дегидратацией 1,4-дикетонов. Метод заключается в в циклодегидратации а-ациламинокетонов. [16]

Некоторые тиазолы (включая незамещенные) получают аналогичным способом реакцией а-ациламинокетонов с пентасульфидом фосфора:

Где: 3-HCO2H; 4-Р2S5

Выше уже был описан синтез Бредерека (реакция а-галогенокетонов с формамидом), как путь получения имидазолов, но в присутствии кислоты интермедиаты могут циклизоваться в оксазолы.[17]

Существует два наиболее широко применяемых метода построения циклической системы изоксазола: