Современный взгляд на проблему Классическую терапию эстрогенами назначают в случае необходимости подавления андрогенной активности (рак предстательной железы, рак яичка, некоторые другие формы гормонально активных опухолей). Традиционно считается, что применение продуктов эстрадиола у мужчин вызывает угнетение обмена андрогенов. Частота встречаемости соматических патологий, обусловленных дефицитом эстрогенов у мужчин с возрастным гипогонадизмом (синдром возрастного частичного андрогенного дефицита) точно не известна. При нормальном содержании андрогенов в плазме крови мужчин репродуктивного возраста наблюдают физиологически низкие концентрации плазменных уровней эстрогенов, при этом даже изолированное повышение эстрадиола у таких мужчин может протекать без клинических проявлений. Изолированный дефицит эстрогенов у мужчин репродуктивного возраста чаще всего существует перманентно и, как правило, не требует лечения. Иногда он является следствием врожденного нарушения конвертации ароматазы, что встречается крайне редко, и часто связано с рядом сопутствующих патологий (генетически детерминированных, с ранним дебютом различных эндокринных нарушений). В литературе описано несколько подобных случаев и все из них характеризовались значительными проявлениями нарушением созревания костной ткани (длительно открытые зоны эпифизов, остеопороз с высоким уровнем переломов) [10].
В настоящее время заместительная терапия препаратами эстрогенов не является признанной конечной моделью терапии и нуждается в дальнейших исследованиях в силу выраженных нежелательных эффектов на сексуальные и другие функции пациентов мужского пола. Эстрогенотерапия способна привести к снижению либидо, угнетению сперматогенеза, вторичной гинекомастии, расстройствам психики, функций нервной системы и внутренних органов. В то же время существуют предположения, что пациентам с дефицитом андрогенов, которые по тем или иным причинам не могут получать терапию андрогенами (полицитемия, рак простаты в анамнезе), может индивидуально рекомендоваться терапия эстрогенами с целью попытки частичного возмещения дефицита половых гормонов [11]. Следует отметить, что лечение препаратами эстрогенов может иметь серьезные последствия для жизни возрастных мужчин (риск развития тромботических осложнений и т.п.).
5. Медикаментозное лечение гиперэстрогенемии
Из препаратов, применяемых для лечения гиперэстро- генемии у мужчин, стоит отметить группу антиэстрогенов (тамоксифен, кломифена цитрат), механизм действия которых заключается в блокаде отрицательной обратной связи в гипоталамо-гипофизарной оси, что нивелирует подавляющее действие эстрадиола на уровень ЛГ и, в свою очередь, приводит к повышению уровня тестостерона.
Терапия антиэстрогеном кломифена цитратом является эффективной в плане увеличения количества сперматозоидов и их морфологии у пациентов с олигоспермией при нормальной или сниженной продукции ЛГ и ФСГ. Однако при азооспермии данный вид терапии, по-видимому, неэффективен в связи с неясным генезом дефицита сперматозоидов в эякуляте (обструктивный или необструктивный фактор азооспермии) [16].
Антиэстрогенное лечение тамоксифеном рекомендуют в основном при низкой концентрации (теоретически от 2 до 1012 млн в 1 мл) и умеренно нарушенной морфологии сперматозоидов, а также с доказанной связью участия в этом андроген- эстрогенного взаимоотношения (истинная гиперэстрогения). Фармакодинамика нестероидного вещества тамоксифена связана со способностью препятствовать связыванию эстрогенов в специфических областях рецепторов органов-мишеней. Та- моксифен ингибирует рецепторы аутогенных эстрогенов и таким образом замедляет прогрессирование опухолевых процессов, индуцируемых эстрогенами. Механизм действия тамоксифена обусловлен блокадой рецепторов эстрогенов в гипоталамусе, а возможно и в гипофизе, в связи с чем по механизму отрицательной обратной связи усиливается секреция ГРГ гипоталамусом и продукция гонадотропинов гипофизом. Тамоксифен обладает несколько меньшим эстрогеноблокирующим действием, чем кломифен [17].
Для дифференциальной диагностики потенциальной обратимости гипогонадного статуса в клинической практике используют пробу с кломифеном. После исходного определения уровней тестостерона и ЛГ мужчинам назначают 50 мг кломифена цитрата внутрь в течение 10 дней. Проба считается положительной при условии нормализации уровня этих гормонов на 11-й день. [18]. У молодых мужчин со вторичным гипогонадизмом (на фоне метаболического синдрома), проявляющимся нарушением плазменных профилей эстрадиола и тестостерона, положительные результаты пробы с кломифеном дают возможность проводить антиэстрогенную терапию в сочетании с модификацией образа жизни. Согласно полученным данным, в таких случаях андрогенодефицит компенсируется практически в 40% [18].
В настоящее время активно применяются противоопухолевые препараты из группы ингибиторов ароматазы ами- ноглутетимид и анастрозол. Препараты этой группы специфически связываются с ферментом и блокируют реакцию ароматизации - переход андрогенов в эстрогены, в результате чего происходит снижение уровня эстрогенов в периферической крови. При этом может наблюдаться умеренная гиперандрогенемия. Способность ингибиторов ароматазы снижать уровень эстрогенов используется в терапии многих эстрогензависимых опухолей [20]. Ингибиторы ароматазы применяются также на этапе подготовки к экстракорпоральным репродуктивным технологиям у мужчин с идиопатической гиперэстрогенемией и синдромом Клайнфельтера [12].
Стоит отметить, что с совершенствованием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в том числе ин- трацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ), появилась теоретическая возможность лечения бесплодия у пациентов с синдромом Клайнфельтера. Описаны результаты 54 процедур извлечения тестикулярных сперматозоидов из семенных канальцев методом микрохирургической экстракции сперматозоидов из ткани яичка (microdissection testicular sperm extraction, микроТЕСЕ) [19]. У всех мужчин, получавших перед операцией курс анастрозола, удалось извлечь пригодные для дальнейшей работы сперматозоиды.
Применение антиэстрогенных препаратов у мужчин с целью коррекции андрогенного обмена или влияния на сперматогенез требует тщательного мониторинга ряда гормональных профилей: гипофизарных гормонов, индекса свободного тестостерона, уровня эстрадиола в плазме крови. Уровень гипофизарных гормонов контролируется до начала и в конце курса лечения, а уровень эстрадиола в плазме крови - в динамике. Мониторинг клинической эффективности данного вида терапии требует оценки ряда сексологических параметров: характер изменения оволосения (уменьшение), сексуальную предприимчивость и либидо (повышение), массу тела (снижение). Также необходимо оценить анализ мочи с целью исключение активации очагов хронической инфекции (лейкоцитурия, эпителиальный цитоз) и картину секрета предстательной железы с целью активации трофической функции (характер цитоза, кристаллизации, наличие бактериальной флоры). Оценка пальпаторных свойств и ультрасонографических характеристик предстательной железы также является необходимой. До начала терапии и по ее окончанию проводят клинический и биохимический (билирубин общий АЛАТ АСАТ, ГГТ, альбумин) анализ крови.
Выводы
Диагностика и коррекция высокого уровня эстрогенов в мужском организме представляет собой интересную и малоизученную тему. Синергизм и взаимное влияние эстрогенов и андрогенов ясно дает понять необходимость исследования плазменных профилей в крови как мужских, так и женских гормонов, т.к. без участия последних андрогенные профили не способны корректно реализовать свое влияние на половое поведение. Более того, эстрогены принимают активнейшее участие в костном метаболизме у мужчин.
Важный вопрос клинической андрологии - гиперэстрогенемия, которая является полиэтиологическим состоянием и многообразие сопутствующих этому нарушений сводится к двум вариантам. Первичный (идиопатический) вариант представляет собой развитие или усугубление гипогонадизма вследствие повышения концентрации эстрадиола и, как следствие, снижения уровня тестостерона за счет ингибирования продукции ЛГ аденогипофизом. Вторичный (симптоматический) вариант, являющийся более распространенным, подразумевает снижение уровня андрогенов с последующим развитием относительной гиперэстрогенемии. Оба варианта могут протекать по-разному. В подавляющем большинстве случаев необходимо устранять этиопатогенетический фактор, вызвавший гиперэстрогенемию, что достижимо проще при вторичном варианте.
Терапия идиопатического варианта гиперэстрогенемии заключается в применении антиэстрогенов и ингибиторов ароматазы, в случаях вторичной гипоэстрогенемии антиэстрогенная терапия не назначается, а проводится терапия основного заболевания.
гиперэстрогенемия ароматаз генитальный эндометриоз
Список литературы
1. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А. Практическая андрология. - М.: Практическая медицина, 2009. - 398 с.
2. May J.A., Stimmel B.F. Estrogen metabolism in men. Calif Med 1955;82(3):171-5.
3. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А., Ворслов Л.О., Титова Ю.А. Роль эстрогенов в мужском организме. Общая и возрастная эндокринология, физиология и патофизиология эстрогенов у мужчин // Андрология и генитальная хирургия. - 2014. - № 4.
4. Akhtar M., Njar V., Wright J.N. Mechanistic studies on aromatase and related C-C bond cleaving P-450 enzymes. J Steroid Biochem Mol Biol 1993
5. Yeap B.B., Alfonso H., Chubb S.A. et al. Reference ranges and determinants of testosterone, dihydrotestosterone, and estradiol levels measured using liquid chromatography-tandem mass spectrometry in a population-based cohort of older men. J Clin Endocrinol Metab 2012;97(11):4030--9.
6. Jockenhovel F. Male hypogonadism. Auflage-Bremen: UNI-MED, 2004. 188 p.
7. Van del Bend A. De Jong F.H., Grobbee D.E. et al. Measures of bioavaliable serum testosterone and estradiol and their relationships with muscle strength, bone density and body composition in elderly men // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85 - P. 3276-3482.
8. Morishima A., Grumbach M.M., Simpson E.R. et al. Aromatase deficiency in male and female siblings caused by a novel mutation and the physiological role of estrogens. J Clin Endocrinol Metab 1995;80(12):3689-98.
9. Clark R.V., Hermann D.J., Cunningham G.R. et al. Marked suppression of dihydrotestosterone in men with BPH by dutasteride, a dual 5-alphareductase inhibitor //J. Clin Endocrinol. Metab. 2004. - Vol. 89. - P. 2179-2184.
10. Пивник А.В., Серегин Н.В., Пархоменко Ю.Г. и др. Герминогенные опухоли у больных СПИДом // Современная онкология. - 2008. - Т. 10. - № 2. - C. 59-66.
11. Лохматов М.М., Будкина Т.Н., Олдаковский В.И., Дьяконова Е.Ю. Синдром Пейтца-Егерса: диагностические и лечебные возможности современной внутрипросветной эндоскопии на примере собственного клинического наблюдения // ПФ. - 2016. - № 4.
12. Роживанов Р.В., Парфенова Н.С., Курбатов Д.Г. Опыт применения кломифена цитрата для стимуляции сперматогенеза у мужчин // Вестн. репр. - 2009. - № 2.
13. Морчиладзе А.З., Потин В.В., Тарасова М.А. Применение непрямых индукторов овуляции при нормогонадотропной ановуляции // Ж. акуш. и жен. болезн. - 2010. - № 3.
14. Роживанов Р.В., Курбатов Д.Г., Кравцова Н.С. Дифференциально-диагностическое, прогностическое и терапевтическое значение пробы с кломифеном у мужчин с гипогонадизмом // Пробл. эндокр. - 2016. - № 1.
15. Schiff J.D., Palermo G.D., Veeck L.L. et al. Success of testicular sperm extraction [corrected] and intracytoplasmic sperm injection in men with Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(11):6263-7.
16. Молотков А.С., Ярмолинская М.И. Возможности применения ингибиторов ароматазы в терапии генитального эндометриоза // Ж. акуш. и жен. болезни. - 2011. - № 4.