Лекция "Новая коронавирусная (19-COVID) инфекция. Подходы к лечению пневмонии, ОРДС"
Цель лекции: выделить основные аспекты лечения проявлений коронавирусной инфекции (пневмонии, ОРДС).
План лекции:
1. Особенности вирусной пневмонии и ОРДС при COVID-19.
2. Патогенетическое лечение. Симптоматическое лечение.
3. Антибактериальная терапия при осложненных формах инфекции.
4.Особые группы пациентов: больные с хронической обструктивной болезнью легких, больные с бронхиальной астмой.
Появление COVID-19 поставило перед cпециалистами здравоохранения задачи, связанные с быстрой диагностикой и оказанием медицинской помощи больным. Известно, что наиболее распространенным клиническим проявлением нового варианта коронавирусной инфекции является двустороння пневмония (вирусное диффузное альвеолярное повреждение с микроангиопатией), у 3-4% пациентов зарегистрировано развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). У части больных развивается гиперкоагуляционный синдром с тромбозами и тромбоэмболиями, поражаются также и другие органы и системы (центральная нервная система, миокард, почки, печень, желудочно-кишечный тракт, иммунная и эндокринная системы).
Особенности вирусной пневмонии и ОРДС при COVID-19
ОРДС при COVID-19 диагностируют в среднем на 8-е сутки от начала болезни, при поступлении в ОРИТ частота ОРДС около 60%, индекс PaO2/FiO2 – 136 (103-234) мм рт.ст.
При ОРДС вследствие COVID-19 описаны два варианта поражений легких:
Малорекрутабельные легкие (вирусная пневмония, часто более ранняя стадия): нормальный или немного сниженный комплайенс, на КТ только участки матового стекла, расположенные субплеврально и вдоль междолевых щелей, низкая рекрутабельность легких. Показан пошаговый подход.
Рекрутабельные легкие (собственно ОРДС, 20-30 % от всех ОРДС): низкий комплайенс, коллапс и ателектазирование альвеол, «влажные легкие» в сочетании с различной рекрутабельностью. Показана инвазивная ИВЛ в пронпозиции, РЕЕР 10-20 см вод.ст. в зависимости от рекрутабельности и индекса массы тела.
При ОДН у пациентов с COVID-19 высока частота гиперкапнии, сохраняющейся даже на фоне инвазивной ИВЛ из-за нарушений вентиляционно-перфузионных соотношений: роста альвеолярного мертвого пространства (микротромбоз легочных капилляров, тромбоэмболия легочной артерии) и/или увеличения шунта (венозного примешивания), что ведет к большой (выше 5 мм рт.ст.) разнице напряжений СО2 в артериальной крови и в конце выдоха.
В патогенезе ОРДС вследствие COVID‑19 основную роль играет избыточный ответ иммунной системы со стремительно развивающимся тяжелым жизнеугрожающим синдромом высвобождения цитокинов (цитокиновый шторм). Синдром высвобождения цитокинов создает угрозу возникновения и прогрессирования ОРДС, причем интервал времени между первым и вторым событием может составлять менее 1 суток. Чрезвычайно важно диагностировать цитокиновый шторм на ранних стадиях его развития.
Тяжелые формы COVID‑19 с признаками цитокинового шторма сходны с течением первичного и вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (гемофагоцитарного синдрома, ГФС). Первичный и вторичный ГФС характеризуются массированной, неконтролируемой, часто фатальной активацией иммунной системы, высвобождением цитокинов (цитокиновым штормом), развитием гипервоспалительной реакции и полиорганной недостаточности.
При тяжелом течении COVID‑19 развивается вариант вирус-индуцированного вторичного ГФС, ключевые звенья патогенеза которого также включают нарушение механизмов клеточной цитотоксичности, избыточную активацию цитотоксических лимфоцитов и макрофагов с массированным высвобождением провоспалительных цитокинов (ФНО‑α, ИЛ‑1, ИЛ‑2, ИЛ‑6, ИЛ‑8, ИЛ‑10, гранулоцитарный колоний-стимулирующий фактор, моноцитарный хемоаттрактивный протеин 1), и маркеров воспаления (СРБ, сывороточный ферритин), инфильтрацию внутренних органов и тканей активированными Т‑лимфоцитами и макрофагами, что приводит к гипервоспалительной реакции.
Цитокиновый шторм, как правило, приводит к развитию ОРДС почти у половины пациентов с COVID‑19, полиорганной недостаточности и может быть причиной гибели пациента.
Клинически цитокиновый шторм может проявляться стойкой фебрильной лихорадкой, рефрактерной к антимикробной терапии, ОРДС, спленомегалией, отечным, геморрагическим синдромами, гепатомегалией, желтухой, симптомами поражения центральной нервной системы (возбудимость, судороги, менингеальные знаки, угнетение сознания), неспецифической кожной сыпью.
Ранними лабораторными признаками цитокинового шторма являются повышение уровня ферритина сыворотки крови > 600 нг/мл или сочетание двух из ниже следующих показателей: снижение числа тромбоцитов крови ≤ 180*109/л, лейкоцитов ≤ 3,0*109/л, лимфопения или быстрое снижение числа тромбоцитов и/или лейкоцитов (в течение суток) более чем в два раз на фоне сохраняющейся высокой воспалительной активности, повышение активности АСТ, триглицеридов сыворотки > 156 мг/дл; снижения фибриногена крови ≤ 360 мг/дл.
В настоящее время клинические исследования эффективности и безопасности таргетных препаратов и глюкокортикоидов (ГК) при цитокиновом шторме/вторичном COVID‑19-ассоциированном ГФС, только проводятся.
ГК блокируют синтез широкого спектра «провоспалительных» медиаторов, увеличение концентрации которых в рамках «цитокинового шторма» ассоциируется с неблагоприятным прогнозом при COVID‑19 и риском развития ОРДС и сепсиса.
Для лечения цитокинового шторма при COVID‑19 применяются блокаторы ИЛ‑6 – препараты тоцилизумаб и сарилумаб (моноклональные антитела к ИЛ‑6 рецептору), возможно также применение ингибиторов ИЛ1β.
Показаниями для назначения ингибиторов рецепторов ИЛ‑6 или ИЛ1β являются сочетание данных КТ ОГК (значительный объем поражения легочной паренхимы – более 50% (КТ3-4) с 2-мя и более признаками):
• снижение SpO2;
• СРБ > 60 мг/л или рост уровня СРБ в 3 раза на 8-14 дни заболевания;
• лихорадка > 38 °C в течение 5 дней;
• число лейкоцитов < 3,0*109/л;
• абсолютное число лимфоцитов < 1*109/л
• уровень ферритина крови > 500 нг/мл;
• уровень ИЛ‑6 > 40 пк/мл.
При средней и среднетяжелой формах пневмонии с целью подавления гипервоспаления и предотвращения развития серьёзных поражений легких и других органов, обусловленных COVID‑19, можно рассматривать назначение ингибиторов янус-киназ – препаратов барицитиниб и тофацитиниб, а также ингибитора ИЛ‑6 олокизумаба – в качестве дополнительной терапии. Однако их эффективность пока недостаточно изучена.
Показаниями для назначения ингибиторов JAK‑киназ (тофацитиниб и барицитиниб) и игибитора ИЛ‑6 (олокизумаб) терапии являются сочетание данных КТ ОГК (КТ2-3 с 2-мя и более признаками):
• снижение SpO2;
• СРБ > 30 мг/л
• лихорадка > 38 °C в течение 3 дней;
• число лейкоцитов < 3,0*109/л;
• абсолютное число лимфоцитов < 1,0*109/л
У пациентов с COVID‑19 на ранних стадиях ГФС целесообразно назначение комбинациитаргетной терапии человеческими моноклональными антителами к рецептору ИЛ‑6 (тоцилизумабом или сарилумабом), до развития тяжелого поражения легких, с целью подавления цитокинового шторма и предотвращения развития полиорганной недостаточности.
Для быстрого купирования активности цитокинового шторма тоцилизумаб назначается в дозе 4-8 мг/кг внутривенно (доза препарата рассчитывается на долженствующую массу тела) в сочетании с ГК. Для внутривенного введения целесообразно назначить метилпреднизолон (МП) в дозе 0.5-1 мг/кг/с – введение внутривенно каждые 12 часов, или дексаметазон в дозе 20 мг/сутки внутривенно за 1 или 2 введения, в течение 2-3 суток с постепенным снижением дозы на 20-25% на введение каждые 1-2 суток.
В дальнейшем необходимость применения поддерживающей дозы метилпреднизолона в дозе 8-12 мг/сут и длительность терапии зависит от клинической ситуации. Применение глюкокортикоидов должно быть в сочетании с антикоагулянтной терапией низкомолекулярными гепаринами.
При наличии признаков надпочечниковой недостаточности внутривенно вводится гидрокортизон в дозе 50-100 мг, с последующим медленным внутривенным введением препарата в течение 1 часа в дозе 200 мг в сутки.
Повторное введение тоцилизумаба возможно при сохранении фебрильной лихорадки более 12 часов после первой инфузиии отсутствие снижения уровня сывороточного СРБ при исключении инфекционных осложнений.
Потенциальной терапевтической технологией лечения COVID‑19 – индуцированного цитокинового шторма может быть ингибиция ИЛ1β. Для блокирования цитокинового шторма возможно применение моноклонального антитела к ИЛ1β – канакинумаба в дозе 4-8 мг/кг/внутривенно, который показал высокую эффективность при лечении системного ювенильного идиопатического артрита с гемофагоцитарным синдромом и аутовоспалительных синдромов, в основе механизма развития которых лежит цитокиновый шторм.
• Сепсис, подтвержденный патогенами, отличными от COVID‑19
• Гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
• Вирусный гепатит В;
• Сопутствующие заболевания, связанные, согласно клиническому решению, с неблагоприятным прогнозом;
• Иммуносупрессивная терапия при трансплантации органов;
• Нейтропения < 0,5*109/л;
• Повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 5 норм;
• Тромбоцитопения < 50*109/л.
При беременности применение ГИБП нежелательно.
На фоне терапии блокаторами ИЛ‑6 следует помнить о возникновении серьезных нежелательных явлений
• Инфекционные заболевания: бактериальная пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster, и др.
• Повышение активности печеночных трансаминаз.
• Сыпь, зуд, крапивница.
• Повышение артериального давления.
• Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения
• Повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП).
При внутривенном введении тоцилизумаба должен быть предусмотрен комплекс необходимых мероприятий для лечения возможной анафилактической реакции.
На фоне применения генно-инженерных биологических препаратов в условиях острой вирусной инфекции повышается риск развития бактериальной, в том числе оппортунистической (грибковой) инфекции.
Следствием тяжелого жизнеугрожающего синдрома высвобождения цитокинов может стать развитие нарушений свертывания крови. В начальных стадиях заболевания характерно развитие гиперкоагуляции без признаков потребления и ДВС‑синдрома. ДВС‑синдром развивается, как правило, на поздних стадиях заболевания. Он встречается лишь у 0,6% выживших больных и в 71,4% у умерших больных. Развитие гиперкоагуляции сопряжено с риском развития тромботических осложнений. Частота тромботических осложнений колеблется по данным разных наблюдений от 8 до 27%, клинически они проявляются ТЭЛА, тромбозами глубоких вен (ТГВ), ишемическим инсультом, острым коронарным синдромом. У больных с ОРДС, вызванным COVID‑19, ТЭЛА встречалась в 3 раза чаще, чем при ОРДС другой этиологии. Факторами риска развития тромботических осложнений являются старший возраст, длительное пребывание больного в ОРИТ. Венозные тромбоэмболические осложнения часто трудно обнаружить у больных, которым проводится ИВЛ, клиническая симптоматика у них может быть не выражена. Для диагностики ТЭЛА необходимо выполнение КТ с внутривенным контрастированием, для диагностики ТГВ – проведение УЗИ сосудов нижних конечностей.
При госпитализации пациентов с подозрением на COVID‑19 или подтвержденным COVID‑19 рекомендуется тесты для скрининга нарушений гемостаза: определение в крови уровня D‑димера, протромбинового времени, фибриногена и развернутого анализа крови, включающего количество тромбоцитов.
Профилактику ТГВ нижних конечностей/ТЭЛА стоит рассматривать для больных COVID‑19, которые в условиях карантина лечатся дома и имеют высокий риск венозных тромбоэмболических осложнений, низкий риск кровотечений и не получают антикоагулянтного лечения по другим показаниям. Это относится прежде всего к больным с сильно ограниченной подвижностью, ТГВ/ТЭЛА в анамнезе, активным злокачественным новообразованием, особенно при наличии дополнительных факторов риска ТГВ.
Назначение низкомолекулярных гепаринов (НМГ), как минимум, в профилактических дозах показано ВСЕМ госпитализированным пациентам и должно продолжаться как минимум до выписки. Нет доказанных преимуществ какого-либо одного НМГ по сравнению с другими. При недоступности НМГ или противопоказаниях к ним возможно использование нефракцио нированного гепарина (НФГ). Увеличение дозы гепарина до промежуточной или лечебной может быть рассмотрено у больных с высоким и крайне высоким уровнем D‑димера, при наличии дополнительных факторов риска венозных тромбоэмболических осложнений, а также при тяжёлых проявлениях COVID‑19, лечении в блоке ОРИТ.
Продлённая профилактика у больных с COVID‑19 после выписки (предпочтительно с помощью НМГ) может быть рассмотрена при сохраняющемся повышенном риске венозных тромбоэмболических осложнений и низком риске кровотечений в случаях, когда не требуются лечебные дозы антикоагулянта по другим показаниям.
Противопоказания для использования профилактических доз НМГ/НФГ – продолжающееся кровотечение, уровень тромбоцитов в крови ниже 25*109/л, выраженная почечная недостаточность (для НМГ). Повышенное протромбиновое время и АЧТВ не относятся к противопоказаниям к назначению НМГ/НФГ.
При тромботических осложнениях следует использовать лечебные дозы НМГ/НФГ. Применение лечебных доз НМГ/НФГ может рассматриваться у больных с клиническим подозрением на тромботические осложнения, когда нет возможности верифицировать диагноз.
У пациентов с иммунной тромбоцитопенией, вызванной гепарином, для профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений рекомендуется использовать фондапаринукс натрия. Фондапаринукс натрия, в отличие препаратов НМГ/НФГ, лишен потенциально благоприятных плейотропных эффектов, однако, с другой стороны, он не вызывает гепарин-индуцированную тромбоцитопению.
НМГ, фондапаринукс натрия не рекомендуется использовать у пациентов с выраженной почечной недостаточностью или быстро меняющейся функцией почек.
При COVID‑19 нет данных о применении прямых пероральных антикоагулянтов. Пациентам, получающим пероральные антикоагулянты по другим показаниям, при не тяжелых проявлениях COVID‑19, их прием можно продолжить. При неприемлемых лекарственных взаимодействиях с препаратами для лечения COVID‑19 (приём лопиновира/ритонавира), а также при тяжелой форме COVID‑19 рекомендуется переход на лечебные дозы гепарина (предпочтительно НМГ).
Кратность определения D‑димера, протромбинового времени, фибриногена и количестватромбоцитов зависит от тяжести COVID‑19 инфекции, важна динамика как в сторону повышения, так и понижения показателей. У госпитализированных больных при лёгком варианте течения 1 раз в 4-5 дней, при средней тяжести 1 раз в два дня, при тяжёлом – ежедневно. Внеочередной анализ вышеперечисленных показателей берётся при усугублении тяжести по COVID‑19.