Материал: MG_Otvety_1

процессы в роговице. Почти у всех больных, доживших до 20 лет, развивается глухота. Интеллект не снижен.

При рентгенологическом исследовании обнаруживаются изменения позвонков: в шейном отделе выявляется гипоплазия или аплазия зубовидного отростка, в грудном — сколиоз, поясничном — кифоз; во всех отделах отмечается платиспондилия — уплощение и расширение тел позвонков), чем объясняется характерное укорочение туловища и необычно короткая шея. Изменяются кости таза: вертлужные впадины плоские и широкие, их крыша скошена, крылья подвздошных костей неправильной формы; контуры всех костей неровные; головки бедренных костей уплощены Характерна увеличивающаяся с возрастом вальгусная деформация нижних конечностей. Пястные кости и фаланги укорочены и утолщены; проксимальные концы пястных костей конусообразные, концевые фаланги гипоплазированы. Кости предплечья укорочены; локтевая кость не достигает луче-запястного сустава, отмечается вывих ее головки в локтевом суставе; эпифизы треугольной формы. Дистальные эпифизы костей голени скошены, стопы деформированы.В большинстве случаев летальный исход наступает до 20 лет вследствие сердечно-легочной недостаточности, развивающейся на фоне интеркуррентных заболеваний. Возможна внезапная смерть в результате смещения атланто-окципитального сочленения и повреждения ствола мозга.

126.Семейная гиперхолестеринемия, клиническая характеристика, методы диагностики, генетический риск.

Семейная гиперхолестеринемия - аутосомно-доминантное заболевание, вызванное снижением скорости удаления липопротеинов низкой плотности (ЛНП) из кровотока вследствие мутаций в гене специфического рецептора ЛНП.

У больных СГ наблюдается повышение в крови уровня общего холестерина и холестерина, ассоциированного с ЛНП, развитие атеросклеротической болезни и, как следствие, инфаркта миокарда. СГ - одно из наиболее распространенных моногенных заболеваний человека, частота его гетерозиготной формы составляет 1:500. Спектр мутаций гена рецептора ЛНП специфичен для разных этнических групп.

Следствием нарушения обмена липопротеинов является резкое увеличение содержания холестерина в крови. уровень холестерина крови при редкой гомозиготной форме СГ (1:1 000 000) может повышаться до 600-1200 мг/дл (15 -30 мМ), при значительно более часто встречающейся гетерозиготной форме СГ (1:500) уровень холестерина повышается до 280-500 мг/дл (7 - 12.5 мМ), при нормальном уровне холестерина 120-180 мг/дл (3-4.5 мМ). Повышение уровня холестерина ЛНП у пациентов является причиной развития атеросклероза в сосудах эластического типа. Чаще всего поражаются коронарные сосуды, во вторую очередь - мозговые сосуды и артерии нижних конечностей. Результатом такого повреждения сосудов являются стенокардия, инфаркты миокарда, ишемические мозговые инсульты, перемежающаяся хромота. Клиника ишемической болезни сердца (ИБС) при гомозиготной форме СГ развивается к 15-20 годам, при гетерозиготной СГ, по крайней мере у мужчин, к 40 годам или ранее.

Характерные клинические метки СГ - сухожильные ксантомы, ксантелазмы вокруг глаз, липоидные дуги роговицы при гетерозиготных формах СГ встречаются лишь в 25-30% случаев. Поэтому диагностика СГ основана на определении содержания отдельных классов липидов в плазме крови пациентов, на оценке клинических признаков и семейном анамнезе заболевания. наиболее ранним и вместе с тем чувствительным методом диагностики СГ является определение мутаций в гене рецептора ЛНП, вызывающих это заболевание. Подобная ДНК-диагностика должна проводиться в семьях с отягощенным анамнезом (атеросклероз у членов семьи в возрасте до 60 лет), у пациентов с высоким уровнем холестерина и их детей; она требует определения типа мутации в каждой конкретной Ранняя диагностика СГ, проведенная на основании биохимических или генетических данных,

позволяет осуществлять медикаментозное лечение, которое у молодых пациентов более эффективно, чем у пациентов с развернутыми проявлениями.

127. Понятие о предиктивной (предсказательной) медицине и генах предрасположенности

Гены предрасположенности — это варианты генов (аллели), совместимые с нормальной жизнью, но в неблагоприятных условиях они приводят к различным заболеваниям (атеросклерозу, заболеваниям сердечно-сосудистой системы, онкологическим заболеваниям разной локализации, артериальным и венозным тромбозам, сахарному диабету, ожирению, остеопорозу, к нарушению течения беременности и возможным аномалиям развития плода).

Изучение полиморфизмов (вариантов) генов предрасположенности и составляет основу предиктивной (предсказательной) медицины. Тестируя полиморфизмы генов, выясняя сильные или слабые звенья своего генома, мы можем узнать, какая патология и с какой вероятностью ожидает нас в будущем.

128.Основные механизмы развития фармакогенетических реакций (повышенная чувствительность, толерантность, парадоксальность).

Фармакогенетика изучает индивидуальные различия в ответах на лекарства, обусловленные аллельными вариациями в генах, определяющих метаболизм лекарства, эффективность и токсичность.

Индивидуальные вариации в ответе на лекарства осуществляются двумя путями. Во-первых, за счет фармакокинетических процессов (всасывания, транспортировки, метаболизма и выведения лекарства или метаболитов). Во-вторых, за счет фармакодинамики лекарства. Вследствие аллельных вариаций наблюдаются различия в мишенях (рецепторах, энзимах) или метаболических путях. Таким образом, говоря обобщенно, фармакогенетика изучает любые генетически детерминированные вариации в ответе на лекарства в отношении эффективности и токсичности.

Врач сталкивается с повышенной чувствительностью индивида к лекарству, похожей на передозировку, хотя больному назначена доза, соответствующая его возрасту и полу;

с частичной или полной толерантностью больного к лекарству, даже несмотря на увеличение дозы; спарадоксальными реакциями на лекарство, включающими совсем другие осложнения, чем те, которые могли бы быть обусловлены механизмами действия лекарства.

Генетическое разнообразие человека - основа индивидуальных различий биотрансформации ксенобиотиков, к которым и относятся лекарства. Следовательно, теоретической базой фармакогенетики является функциональная геномика человека, а именно сведения о полиморфизме генов, вовлеченных в биотрансформацию лекарств и в генетический контроль их взаимодействия. Основная задача фармакогенетики - изучение аллельных вариантов генов, определяющих индивидуальные особенности фармако-кинетических и фармакодинамических характеристик организма. Расшифровка генома человека и прогресс фармакологии выдвинули фармакогенетику на одно из первых мест в персонализированной медицине (индивидуализированной лечение). Генетический полиморфизм определяет три главных фенотипа метаболизаторов (лиц, принимающих лекарства): экстенсивные, медленные и быстрые.

Экстенсивные метаболизаторы - индивиды с нормальной скоростью метаболизма рассматриваемых лекарственных средств. К этой группе принадлежит большинство населения. Они являются чаще всего гомозиготами по «дикому» аллелю соответствующего фермента.

Медленные метаболизаторы (иногда нулевые) характеризуются сниженной скоростью метаболизма рассматриваемого лекарственного средства. С генетической точки зрения они являются гомозиготами (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозиготами (при аутосомно-доминантном типе наследования) по мутантному («медленному») аллелю соответствующего фермента. У таких лиц синтез фермента отсутствует или синтезируется неактивный («дефектный») фермент, в результате чего лекарственное средство накапливается в высоких концентрациях, что и приводит к появлению нежелательных побочных реакций. Отсюда ясно, что для медленных метаболизаторов доза лекарства должна быть меньшей или назначают другое лекарство.

Сенсибилизация (лат. sensibilisatio — чувствительный) — одна из причин качественного изменения эффекта (повышения чувствительности) при повторном введении лекарственных средств, в том числе и аллергические реакции.

К повышенным реакциям относится идиосинкразия (греч. idios — своеобразный; synkrasis — слияние, смешивание), т. е. повышенная генетически обусловленная реакция организма при введении медикаментов в малых дозах, связанная с недостаточной активностью некоторых ферментов.

Быстрые (или сверхактивные) метаболизаторы характеризуются повышенной скоростью метаболизма определенных лекарств. В основном это гомозиготы (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозиготы (при аутосомно-доминантном типе наследования) по «быстрому» аллелю соответствующего фермента. Достаточно часто встречаются индивиды с копиями функциональных аллелей, что также приводит к повышенному метаболизму лекарства. Быстрый метаболизм лекарства не позволяет при стандартных дозах достичь его терапевтической концентрации в крови, поэтому доза лекарства для быстрых метаболизаторов должна быть выше, чем для нормальных метаболизаторов.

Привыкание к лекарственным средствам (синоним толерантность к лекарственным средствам) — ослабление эффектов лекарственных средств при их повторном применении. Чем выше толерантность употребляющего к веществу, тем большие дозы ему необходимы для получения ожидаемого эффекта.

Ферменты, обеспечивающие фармакокинетические функции всасывания, распределения и выведения из организма лекарственных средств, называют «транспортерами лекарств». К ним относятся гликопротеин Р, транспортеры органических анионов и катионов и др. Наибольший интерес с фармакогенетической точки зрения представляет полиморфизм

гена MDR1,кодирующий гликопротеин Р (локус 7q21.1). Этот фермент контролирует выброс различных ксенобиотиков из клетки, препятствует всасыванию лекарственных средств из кишечника. Субстратами гликопротеина Р являются сердечные гликозиды, блокаторы медленных кальциевых каналов, статины, макролиды, цитостатики, противовирусные препараты.

Наиболее значимой мутацией гена MDR1 является С3435Т. Замена цитозина на тимин в 26-м экзоне ведет к серьезному нарушению функции гликопротеина Р, что может быть причиной

тяжелой интоксикации в случае применения многих лекарств, патологических реакций на лекарственной средство.

Парадоксальная реакция – ответ на прием лекарственного средства, по направленности противоположный ожидаемому (основному). Парадоксальные реакции проявляются приступами стенокардии при приеме нитратов, антагонистов кальция, β-адреноблокаторов, вплоть до развития инфаркта миокарда и внезапной смерти.

129.Генетика мультифакториальных заболеваний. Особенности расчета генетического риска.

В структуре патологии человека, наряду с наследственными заболеваниями, строго детерминированными генетическими причинами (моногенные и хромосомные болезни) и заболеваниями, вызванными только внешне-средовыми факторами (травмы, ожоги), основную долю (более 90 %) составляют заболевания, развивающиеся при взаимодействии генетических и средовых факторов. Эта многочисленная группа широко распространенных в популяции заболеваний называется болезнями с наследственной предрасположенностью или мультифакториальными. Болезни с наследственной предрасположенностью возникают у лиц

с определенным генотипом (сочетание «предрасполагающих» аллелей) при провоцирующем действии факторов внешней среды. Наследственная предрасположенность к заболеванию может иметь моногенную или полигенную природу.

Генетической основой моногенных форм наследственной предрасположенности являются мутации единичных генов, которые, как правило, наследуются по аутосомно-рецессивному (например, недостаточность лактазы) или Х-сцепленному рецессивному типу (например, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). Однако строго соответствующего законам

Менделя распределения пораженных потомков в поколениях наблюдаться не будет. Это обусловлено тем, что для проявления данного патологического признака носитель мутации должен обязательно вступить в контакт со специфическим провоцирующим внешним фактором. В отсутствии подобного контакта мутантный ген остается «молчащим» и не проявляется в виде патологического признака.

Этиологической основой полигенных заболеваний с наследственной предрасположенностью является взаимодействие аллелей нескольких генов с комплексом внешнесредовых факторов. Соотношение влияния генетических и средовых факторов различно не только для данной болезни, но и для каждого конкретного больного.

Для родословных семей, отягощенных болезнями с полигенной наследственной предрасположенностью, характерны следующие черты:

•распределение больных и здоровых индивидов в родословной не подчиняется законам Менделя;

•семейное накопление, т.е. в отдельных семьях они будут встречаться чаще, чем в целом в популяции и в родословной будет более одного пораженного;

•риск для здоровых родственников зависит от тяжести течения заболевания у пробанда и его пола - чем тяжелее заболевание у пробанда, тем выше риск заболевания для его родственников; риск для родственников так же выше, если пробанд принадлежит к реже подверженному к данному заболеванию полу;

чем больше число пораженных родственников, тем больше риск заболеть для непораженных кровных родственников;

•для кровных родственников риск определяется степенью родства с пробандом - чем выше степень родства, тем выше риск.

Генетический прогноз при мультифакториальных заболеваниях зависит от следующих факторов:

1)чем ниже частота болезни в популяции, тем выше риск для родственников пробанда;

2)чем сильнее степень выраженности болезни у пробанда, тем больше риск развития болезни у его родственников;

3)риск для родственников пробанда зависит от степени родства с пораженным членом семьи;

4)риск для родственников будет выше, если пробанд относится к менее поражаемому полу;

При мультифакториальных заболеваниях, т.е. заболеваниях с наследственным предрасположением, основой оценки риска являются эмпирические данные о популяционной и семейной частоте каждого из них.

Специфический генетический риск до 5% принято считать низким, до 10% —повышенным в легкой степени, до 20% —средним, выше 20% — высоким. Генетический риск средней степени расценивают как противопоказание к зачатию или показание к прерыванию уже имеющейся беременности. Возможность проведения пренатальной диагностики является определяющей для принятия положительного решения в отношении завершения беременности.

130.Виды и уровни профилактики наследственных и врожденных болезней. Пути проведения профилактических мероприятий.

Профилактика - это комплекс мероприятий, направленных на предупреждение возникновения и развития наследственных и врожденных болезней. Различают три ступени профилактики наследственной патологии.

Первичная профилактика наследственных болезней - это комплекс мероприятий, направленных на предупреждение зачатия больного ребенка. Реализуется это планированием деторождения и улучшением среды обитания человека.

Планирование деторождения включает три основные позиции.

1.Оптимальный репродуктивный возраст, который для женщин находится в пределах 21-35 лет (более ранние или поздние беременности увеличивают вероятность рождения ребенка с врожденной патологией).

2.Отказ от деторождения в случаях высокого риска наследственной и врожденной патологии (при отсутствии надежных методов дородовой диагностики, лечения, адаптации и реабилитации больных).

3.Отказ от деторождения в браках с кровными родственниками и между двумя гетерозиготными носителями патологического гена.

Улучшение среды обитания человека направлено главным образом на предупреждение вновь возникающих мутаций. Осуществляется это жестким контролем содержания мутагенов и тератогенов в среде обитания человека.

Вторичная профилактика осуществляется за счет прерывания беременности в случае высокой вероятности заболевания у плода или установлению диагноза пренатально. Прерывание может происходить только с согласия женщины в установленные сроки. Основанием для элиминации эмбриона или плода является наследственная болезнь. Прерывание беременности - решение явно не самое лучшее, но в настоящее время единственно пригодное при большинстве тяжелых и смертельных генетических дефектов.

Третичная профилактика наследственных болезней направлена на предотвращение развития заболевания у родившегося ребенка или его тяжелых проявлений. Эту форму профилактики можно назвать нормокопированием, т.е. развитие здорового ребенка с патологическим генотипом. Третичная профилактика некоторых форм наследственной патологии может совпадать с лечебными мероприятиями в общемедицинском смысле.

Предотвращение развития наследственного заболевания (нормокопирование) включает в себя комплекс лечебных мероприятий, которые можно осуществлять внутриутробно или после рождения.

Для некоторых наследственных заболеваний (например - резус-несовместимость, некоторые ацидурии, галактоземия) возможно внутриутробное лечение.

Наиболее широко предотвращение развития заболевания используется в настоящее время для коррекции (лечения) после рождения больного. Типичным примером третичной профилактики могут быть фенилкетонурия, гипотиреоз. Можно еще назвать целиакию - заболевание, которое развивается в начале прикорма ребенка манной кашей. У таких детей имеется непереносимость злакового белка глютена. Исключение таких белков из пищи полностью гарантирует ребенка от тяжелейшей патологии желудочно-кишечного тракта.

Профилактика осуществляется в нескольких организационных формах: медико-генетическое консультирование; периконцепционная профилактика; пренатальная и преимплантационная диагностика; преклиническая диагностика; диагностика гетерозиготных состояний; диспансеризация семей с наследственной патологией; проверка на мутагенность и гигиеническая регламентация факторов среды; пропаганда медико-генетических знаний среди медицинского персонала и населения.

В настоящее время в практическом здравоохранении в России программы профилактики врожденной и наследственной патологии реализуются в медико-генетическом консультировании, пренатальной диагностике, неонатальном скрининге на наследственные болезни обмена. Остальные формы еще не введены

131 Организационные формы и методы профилактики наследственных и врожденных болезней.

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ ФОРМЫ ПРОФИЛАКТИКИ

Профилактика осуществляется в нескольких организационных формах: медико-генетическое консультирование; периконцепцион-ная профилактика; пренатальная и преимплантационная диагностика; преклиническая диагностика; диагностика гетерозиготных состояний; диспансеризация семей с наследственной патологией; проверка на мутагенность и гигиеническая регламентация факторов среды; пропаганда медико-генетических знаний среди медицинского персонала и населения.

В настоящее время в практическом здравоохранении в России программы профилактики врожденной и наследственной патологии реализуются в медико-генетическом консультировании, пренатальной диагностике, неонатальном скрининге на наследственные болезни обмена. Остальные формы еще не введены.