Хромосомные мутации: механизмы делеций и дубликаций, инверсий, транслокации, их виды и причины появления. Значение в развитии патологических состояний человека.

Хромосомными болезнями называются комплексы множественных врожденных пороков развития, вызываемых числовыми геномные мутации или структурными хромосомные аберрации изменениями хромосом, видимыми в световой микроскоп.

Хромосомные аберрации и изменения количества хромосом, как и генные мутации, могут возникать на разных этапах развития организма. Если они возникают в гаметах родителей, то аномалия будет наблюдаться во всех клетках развивающегося организма полный мутант. Если аномалия возникает в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы, кариотип плода будет мозаичным. Мозаичные организмы могут содержать несколько 2, 3, 4 и более клеточных клонов с различными кариотипами. Это явление может сопровождаться мозаицизмом во всех либо в отдельных органах и системах. При незначительном количестве аномальных клеток фенотипические проявления могут не обнаруживаться.

Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мутации изменения числа хромосом. У человека встречаются только 3 типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия.

Из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам три-, тетра- и пентасомии, а из моносомий — только моносомия X.

У человека обнаружены все типы хромосомных мутаций: делеции, дупликации, инверсии и транслокации. Делеция нехватка участка в одной из гомологичных хромосом означает частичную моносомию по этому участку, а дупликация удвоение участка — частичную трисомию.

Мультифакториальные.

К заболеваниям, развитие которых зависит от взаимодействия множества факторов, как наследственных, так и средовых, относят диабет, ишемическую болезнь сердца, эссенциальную гипертензию, бронхиальную астму, алкогольный психоз,наркоманию. Патогенные мутации в этих генах не обязательно приводят к заболеванию, но риск его развития повышен. Предрасположенность к таким мультифакторным болезням возникает, когда генетическими отклонениями нарушена регуляция нервных процессов, обмена веществ например, липидов или углеводов или работа систем обезвреживания чужеродных веществ ксенобиотиков.

Попав в организм, они разлагаются в два этапа: сначала подвергаются ферментативной модификации, а лишь затем промежуточные метаболиты превращаются в растворимые безвредные соединения и выводятся.

32)

Геномные мутации. Геномные мутации – полиплоидия, гаплоидия, анеуплоидия, причины и механизмы их возникновения. Мутации митохондриальной днк их отличительные особенности. Антимутационные механизмы.

Геномные мутации характеризуются изменением дозового соотношения различных генов и изменение состава групп сцепления в геноме. Причина – нарушение кроссинговера, расхождения бивалентов в анафазе I мейоза(изменение кол-ва хромосом в гапл.наборе),

Анеуплоидия-нарушение структуры генома из-за изменен кол-ва отдельных хромосом(моносомия, трисомия) синдромы

Полиплоидия –увеличение в кариотипе зиготы числа наборов хромосом(повреждён механизм распределения гомол.хром. между полюсами веретена)

Антимутационные механизмы : особенности функционирования ДНК-полимеразы, отбирающей требуемые нуклеотиды в процессе репликации ДНК, осуществляющей самоккорекцию при образовании новой цепи ДНК; вырожденность генетического кода(триплетность биологического кода допускает минимальное число замен внутри триплета);парность хромосом в диплоидном кариотипе;функциональная неравнозначность замён аминокислот в полипептиде;

33)))1. Человек как объект генетических исследований. Антропогенетика, ее место в системе наук о человеке, основные генетические маркеры этногенетики. Наследственные болезни, как часть общей наследственной изменчивости человека.

Человек как объект генетических исследований, отличается от других живых организмов целым рядом особенностей, которые делают его неудобным для изучения.

Он представляет сложность:

1. Нельзя принимать гибридологический метод.

2. Медленная смена поколения.

3. Малое кол-во детей.

4. Большое число хромосом.

30.1Моногенные заболевания подразделяются по типу наследования:

1.аутосомно-доминантные то есть, если хоть один из родителей болен, то и ребенок будет болеть, например — синдром Марфана.

2. аутосомно-рецессивные ребенок может заболеть, если оба родителя носители этого заболевания, или один родитель болен, а второй – носитель мутаций гена, вызывающих это заболевание

3. муковисцидоз, спинальная миоатрофия.

Ранняя диагностика позволяет начать профилактическое лечение и не дать патологии проявиться. Например, при фенилкетонурии мутации нарушают работу гена, контролирующего превращение аминокислоты фенилаланина в тирозин. Болезнь развивается, когда ребенок получает поврежденный ген от обоих родителей. Если один из пары генов нормален, человек остается здоровым.

Большинство подобных мутаций передается из поколения в поколение, сохраняясь в популяции. У каждого народа свой спектр характерных мутаций.

То же самое можно сказать и об аутосомно-рецессивном заболевании — болезни Вильсона-Коновалова. Из-за мутаций в гене, связанном с обменом меди, в организме накапливается медь и в результате ее токсического действия поражаются печень и головной мозг. Заболевание долгое время протекает скрыто, ранние проявления весьма многообразны, что затрудняет его выявление.

Изучение молекулярных причин моногенных заболеваний и наследственной предрасположенности в различных по генетической структуре группах — одна из важных проблем медицинской генетики. Результаты подобных исследований могут служить теоретической и методической основой для точной диагностики и профилактики ряда наследственной патологии в конкретном регионе.

31)

33.2Антропогенетика — это раз­дел ге­не­ти­ки, изу­чающий ге­не­ти­че­ские аспек­ты ан­тропо­ге­не­за: на­сле­до­ва­ние нормаль­ных ан­тропо­логи­че­ских при­з­на­ков (напр., групп кро­ви, разме­ров че­ре­па, цве­та глаз и во­лос), ге­не­ти­че­ские процес­сы в по­пу­ляци­ях и т. д.

В антропогенетике популяцией называют группу людей, занимающих общую территорию и свободно вступающих в брак. Изоляционные барьеры, препятствующие заключению брачных союзов, нередко носят выраженный социальный характер (например, различия в вероисповедании). Благодаря этому в формировании популяций людей главную роль играет не общность территории, а социальные факторы.

Размер, уровень рождаемости и смертности, возрастной состав, экономическое состояние, уклад жизни являются демографическими показателями популяций людей. Генетически они характеризуются генофондами (аллелофондами). Демографические показатели оказывают серьезное воздействие на состояние генофондов человеческих популяций, главным образом через структуру браков. Большое значение в определении структуры браков имеет размер группы.

33.3наследственные болезни - это часть общей наследственной изменчивости человека как биологического вида, обеспечивающей его эволюцию и приспособление к меняющимся условиям внешней среды. Кроме того, существует довольно много человеческих популяций, характеризующихся высоким уровнем инбридинга и изоляции. Изучение таких популяций позволяет судить о механизмах распространения мугантных генов и поддержания их частоты на определенном уровне из поколения в поколение.

34)

Цитогенетический метод; его значение для диагностики хромосомных синдромов. Правила составления идиограмм. Идиограммы при хромосомных синдромах (аутосомных и гоносомных, транслокационных). Примеры.

Цитогенетический метод основан на изучении кариотипа. Кариотип – это совокупность признаков хромосомного набора соматической клетки организма форма хромосом, их количество, размеры. Он используется в диагностике хромосомных заболеваний. Различные отклонения, связанные с хромосомами, вызывают своеобразные изменения фенотипа в виде комплекса аномалий, называемых синдромами. Метод позволяет диагностировать хромосомные болезни, появляющиеся в результате геномных и хромосомных мутаций.

34.2ИДИОГРАММА (от греч. idios - свой - своеобразный и ...грамма), схематическое изображение гаплоидного набора хромосом организма, которые располагают в ряд в соответствии с их размерами.

35)

Биохимический метод изучения генетики человека; его значение для диагностики наследственных болезней обмена веществ. Роль транскрипционных, посттранскрипционных и посттрансляционных модификаций в регуляции клеточного обмена. Примеры.

Биохимический метод основан на изучении характера биохимических реакций в организме, обмена веществ для установления носительства аномального гена или уточнения диагноза. Заболевания, в основе которых лежит нарушение обмена веществ, составляют значительную часть генной наследственной патологии. К ним относятся сахарный диабет, фенилкетонурия нарушение обмена фенилаланина, галактоземия нарушение усвоения молочного сахара и другие. Этот метод позволяет установить болезнь на ранней стадии и лечить ее.

35.1Посттрансляционные модификации играют большую роль в регуляции тонких процессов жизнедеятельности. Способность быстро модифицировать функциональный белок, добавляя или снимая с его поверхности физиологически активные группы с помощью специфических ферментов, тем самым меняя заряд на его поверхности, конформацию и другие физико-химические свойства, позволяет использовать эти модификации в качестве «переключателя» во многих клеточных процессах. К таким посттрансляционным модификациям относятся фосфорилирование, ацетилирование, гликозилирование и другие.

36)

Генеалогический метод генетики человека. Основные правила составления и анализа родословных схем (на примере собственной семейной родословной схеме). Значение метода в изучении закономерностей наследования признаков.

В основе этого метода лежит составление и анализ родословных. Этот метод широко применяют с древних времен и до наших дней в коневодстве, селекции ценных линий крупного рогатого скота и свиней, при получении чистопородных собак, а также при выведении новых пород пушных животных. Родословные человека составлялись на протяжении многих столетий в отношении царствующих семейств в Европе и Азии.

При составлении родословных исходным является человек — пробанд, родословную которого изучают. Обычно это или больной, или носитель определенного признака, наследование которого необходимо изучить. При составлении родословных таблиц используют условные обозначения, предложенные Г. Юстом в 1931 г. рис. 6.24. Поколения обозначают римскими цифрами, индивидов в данном поколении — арабскими.

С помощью генеалогического метода может быть установлена наследственная обусловленность изучаемого признака, а также тип его наследования аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, X-сцепленный доминантный или рецессивный, Y-сцепленный. При анализе родословных по нескольким признакам может быть выявлен сцепленный характер их наследования, что используют при составлении хромосомных карт. Этот метод позволяет изучать интенсивность мутационного процесса, оценить экспрессивность и пенетрантность аллеля. Он широко используется в медико-генетическом консультировании для прогнозирования потомства. Однако необходимо отметить, что генеалогический анализ существенно осложняется при малодетности семей

37)

Популяционно–статистический метод генетики; его значение в изучении генетической структуры популяций. Закон и формула Харди – Вайнберга.Популяционный метод

Методы генетики популяций широко применяют в исследованиях человека. Внутрисемейный анализ заболеваемости неотделим от изучения наследственной патологии как в отдельных странах, так и в относительно изолированных группах населения. Изучение частоты генов и генотипов в популяциях составляет предмет популяционно-генетического исследования. Это дает информацию о степени гетерозиготности и полиморфизма человеческих популяций, выявляет различия частот аллелей между разными популяциями. Считают, что закон Харди — Вайнберга свидетельствует о том, что наследование как таковое не меняет частоты аллелей в популяции. Этот закон вполне пригоден для анализа крупных популяций, где идет свободное скрещивание. Сумма частот аллелей одного гена, согласно формуле Харди — Вайнберга р+q=1, в генофонде популяции является величиной постоянной. Сумма частот генотипов аллелей данного гена p2+2pq+q2=1 также величина постоянная. При полном доминировании, установив в данной .популяции число рецессивных гомозигот (q2 — число гомозиготных 'особей по рецессивному гену с генотипом аа), достаточно извлечь квадратный корень из полученной величины, и мы найдем частоту рецессивного аллеля а. Частота доминантного аллеля А составит р = 1 - q. Вычислив таким образом частоты аллелей а и А, можно определить частоты соответствующих генотипов в популяции (р2=АА; 2рq=Аа). Например, по данным ряда ученых, частота альбинизма (наследуется как аутосомный рецессивный признак) составляет 1:20 000 (q2). Следовательно, частота аллеля a в генофонде будет q2=l/20000 = /l4l и тогда частота аллеля А будет p=1-q. p=1. p=1 – 1/141=140/141. В этом случае частота гетерозиготных носителей гена альбинизма (2pq) составит 2(140/141) x (1/141) = 1/70, или 1,4% Статистический анализ распространения отдельных наследственных признаков (генов) в популяциях людей в разных странах позволяет определить адаптивную ценность конкретных генотипов. Однажды возникнув, мутации могут передаваться потомству на протяжении многих поколений. Это приводит к полиморфизму (генетической неоднородности) человеческих популяций. Среди населения Земли практически невозможно (за исключением однояйцевых близнецов) найти генетически одинаковых людей. В гетерозиготном состоянии в популяциях находится значительное количество рецессивных аллелей (генетический груз), обусловливающих развитие различных наследственных заболеваний. Частота их возникновения зависит от концентрации рецессивного гена в популяции и значительно повышается при заключении близкородственных браков.

38)

Методы генетики человека: дерматоглифический (на примере анализа собственного дерматоглифа), генетики соматических клеток, изучения днк; их роль в изучении наследственной патологии человека

Исследование генетики человека связанно с большими трудностями, причины которых связанны с невозможностью экспериментального скрещивания, медленной сменой поколений, малым количеством потомков в каждой семье. Кроме того, в отличие от классических объектов, изучаемых в общей генетике, у человека сложный кариотип, большое число групп сцепления. Однако, несмотря на все эти затруднения, генетика человека успешно развивается.

Метод генетики соматических клеток основан на размножении соматических клеток в искусственных условиях и позволяет анализировать генетические процессы в отдельных клетках и использовать их для изучения генетических закономерностей целостного организма. Благодаря быстрому размножению на питательных средах соматические клетки могут быть получены в

количествах необходимых для анализа. Они успешно клонируются, давая генетически идентичное потомство. Разные клетки могут, сливаясь, образовывать гибридные клоны. Они легко подвергаются селекции на специальных питательных средах. Все это позволяет использовать культуры соматических клеток, полученные из материала биопсий кровь, кожа, опухолевая ткань, ткань эмбриона для генетических исследований человека. Методы генетики соматических клеток позволяют изучать механизмы первичного действия и взаимодействия генов, регуляцию генной активности. Предоставляют возможность лучше представить патогенез на биохимическом и клеточном уровнях. Развитие этих методов определило возможность точной диагностики наследственных болезней в пренатальном периоде.