Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile: диагностика и лечение
Старр Дж.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является частой патологией пожилых мужчин, приводя к хроническим симптомам нижних мочевых путей (СНМП), которые доставляют беспокойство и нарушают психологическое и функциональное состояние больных, а также ограничивают их повседневную активность. ДГПЖ редко угрожает жизни, однако она может приводить к экстренным урологическим состояниям, к примеру, к острой задержке мочеиспускания. Клинические проявления ДГПЖ включают СНМП, нарушения опорожнения мочевого пузыря, задержку мочеиспускания, нестабильность детрузора, инфекции мочевых путей, гематурию и почечную недостаточность. Оперативное лечение продолжает оставаться наиболее эффективным при осложнённых и тяжёлых формах ДГПЖ, особенно в случаях безуспешности медикаментозной терапии. Инвазивность и наличие большого числа возможных побочных эффектов привели к разработке потенциально менее травматичных методик и широкому распространению медикаментозного лечения.
Медикаментозное лечение продолжает развиваться, и основными целями новых разработок являются снижение частоты приема препаратов и выраженности побочных эффектов с сохранением клинической эффективности. На данном этапе число мужчин, ищущих и получающих лечение по поводу неосложненной ДГПЖ, продолжает расти. В этой связи медикаментозное лечение ДГПЖ и в будущем будет играть важную роль.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является наиболее частой доброкачественной опухолью у пожилых мужчин. ДГПЖ - это заболевание, характеризующееся увеличением простаты, которое оказывает влияние на качество жизни больных. Распространенность определяемой при гистологическом исследовании ДГПЖ среди 60-летних мужчин превышает 50%, а среди 85-летних составляет около 90%. Один из четырех мужчин в США до достижения возраста 80 лет получает лечение по поводу ДГПЖ. Частота клинически проявляющейся ДГПЖ увеличивается с возрастом, и ранее 50-летний мужчина имел 20-25% вероятность появления необходимости в проведении простатэктомии до конца жизни. Возрастание значения медикаментозного лечения в последние годы привело к снижению этой цифры и в настоящее время продолжает оставаться важной проблемой здравоохранения, так как большое число мужчин подвергается неблагоприятному воздействию ДГПЖ и различных методов ее лечения. Еще десять лет назад выбор лечения ДГПЖ ограничивался выжидательным наблюдением, трансуретральной резекцией простаты (ТУР) и открытой простатэктомией. За последние 15 лет произошел огромный скачок вперед в числе и разнообразии различных методов лечения ДГПЖ. Тем не менее в настоящее время нет ни одного метода хирургического лечения, который бы превзошел ТУР в способности устранения обструкции. При различных степенях тяжести ДГПЖ применяются различные методы лечения. Новые препараты и минимально инвазивные вмешательства предлагают значительное число вариантов урологам и их пациентам. Существуют абсолютные показания к оперативному лечению, такие как острая задержка мочеиспускания, рецидивирующие инфекции мочевых путей, рецидивирующая или персистирующая макрогематурия, камни мочевого пузыря или почечная недостаточность вследствие ДГПЖ. Всем подобным больным должно быть предложено оперативное лечение, если это позволяет их общее состояние.
Большинство пациентов имеют неосложненную ДГПЖ, и к числу факторов, которые следует принимать в расчет, относятся следующие:
* возраст пациента
* сопутствующие заболевания
* качество жизни
* сексуальное здоровье
* риск прогрессирования заболевания
* предпочтение пациента
* доступность лечения в зависимости от его стоимости
Пациенты должны быть проинформированы о современных данных, касающихся доступных методов лечения. Таким образом, возможные побочные эффекты могут быть сопоставлены с течением заболевания и возможностью улучшения в результате лечения. В настоящее время возможными методами лечения являются выжидательное наблюдение, медикаментозное лечение, минимально инвазивные методы или оперативное лечение. Следует уточнить ожидания пациента от лечения. Одним достаточно убедиться в доброкачественности процесса, в то время как другие стремятся к активному лечению.
Международный индекс простатических симптомов (IPSS), аналогичный индексу симптомов AUA, рекомендуется в качестве инструмента для оценки выраженности симптомов, который может применяться для оценки тяжести исходного состояния у пациентов с симптомами нижних мочевых путей (СНМП). При применении IPSS симптомы могут быть оценены как легкие (0-7), умеренные (9-18) или тяжелые (20-35). IPSS не может быть использован для установления диагноза ДГПЖ. В то же время выраженность симптомов должна являться основным показателем эффективности лечения или прогрессирования заболевания при последующем наблюдении.
Медикаментозное лечение ДГПЖ
Хотя не вызывает сомнения то, что оперативное лечение остается наиболее эффективным методом лечения осложненной и тяжелой ДГПЖ, его инвазивность и возможность развития многочисленных осложнений стали причиной поиска нехирургических альтернатив. В лечении ДГПЖ пытались применять множество различных стратегий, однако широкое признание получили только две из них: угнетение андрогеновой стимуляции роста простаты и ингибирование симпатического тонуса простаты и шейки мочевого пузыря.
Учитывая то, что большинство пациентов с СНМП будут иметь эти симптомы в течение всей жизни, если не будут лечиться, весьма вероятно, что медикаментозное лечение может проводиться в течение длительного времени. В этой связи весьма важным является то, что многие препараты остаются безопасными и эффективными при приеме в течение 5 лет. Хотя ДГПЖ сохраняется или прогрессирует у большинства больных, симптоматическое улучшение имеет место у определенного числа больных, не получающих какого-либо активного лечения. Учитывая это, при оценке различных методов лечения следует помнить, что их эффект сопровождается дополнительным симптоматическим улучшением (эффект плацебо).
Антагонисты a-адренорецепторов (a-блокаторы)
Исследования клеточных изменений, имеющих место при ДГПЖ, указывают на то, что увеличение размеров простаты связано в основном с пролиферацией стромы, что приводит к нарушению оттока посредством двух различных механизмов:
* Статическая обструкция увеличенным объемом ткани
* Динамическая обструкция, связанная с сокращением шейки мочевого пузыря, фибромускулярной стромы простаты и капсулы.
Считается, что это симпатически-опосредованное сокращение может являться причиной 40% инфравезикальной обструкции, что явилось основанием для разработки и применения a-адренергических антагонистов при ДГПЖ. Первым адренергическим препаратом, который был применен в лечении ДГПЖ, стал феноксибензамин. При применении этого препарата, обладавшего как a1, так и a2 активностью, было показано, что внутриуретральное давление может быть снижено и мочеиспускание улучшено путем угнетения адренергического тонуса.
Дальнейшие исследования показали, что аналогичный эффект может быть получен при применении празозина, обладающего преимущественно a1 активностью и не имеющего части побочных эффектов, характерных для феноксибензамина. Его быстрое начало действия все же приводило к определенным побочным эффектам, включая гипотензию «первой дозы» и синкопе (в связи с двойным вазодилатирующим действием на вены и артерии). Короткий период полувыведения также обусловливал необходимость частого приема. Другим короткодействующим препаратом, воздействующим на a1-рецепторы и применяющимся в настоящее время, является альфузозин. Обычную форму этого препарата необходимо принимать 3 раза в день, однако в настоящее время существуют формы с замедленным выделением, которые принимаются однократно. Следующим шагом стала разработка препаратов с такой скоростью выведения, которая позволяет принимать их один раз в сутки. К числу подобных препаратов относятся доксазозин, теразозин и тамсулозин. Между этими препаратами существуют определенные различия в механизме действия и спектре побочных эффектов, однако в целом симптоматическое улучшение и улучшение показателей урофлоуметрии имеют место у 70% пациентов. К числу побочных эффектов относятся головокружения, головные боли, слабость, отеки, ортостатическая гипотензия, синкопе и нарушения эякуляции. Эти побочные эффекты опосредованы через центральные и периферические механизмы действия.
В последнее время было опубликовано несколько обзоров, касавшихся a-адреноблокаторов. Мета-анализ, проводимый по данным публикаций об a-блокаторах, в некоторых случаях является ошибочным, так как все данные о том или ином препарате объединяют, независимо от применявшейся дозы и схемы исследования. Теразозин является наиболее тщательно исследованным a1-адреноблокатором для лечения ДГПЖ. Рандомизированные дважды слепые плацебо-контролируемые исследования неоднократно демонстрировали эффективность и безопасность теразозина при ДГПЖ. Многоцентровое дважды слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование приема теразозина 1 раз в сутки пациентами с симптомами ДГПЖ, опубликованное Lepor и соавт. (1992), отражает ожидания от лечения теразозином. Статистически достоверное улучшение по сравнению с исходными показателями отмечено в отношении пиковой и средней объемной скорости мочеиспускания (ПСМ и ССМ) во всех группах, получавших препарат. Действие теразозина на простат-специфический антиген было дозозависимым. В группе, получавшей 10 мг теразозина, имело место статистически достоверное повышение пиковой и средней скоростей мочеиспускания по сравнению с группой принимавших плацебо. В то же время существуют обоснованные сомнения относительно того, в какой степени результаты, полученные в многоцентровых исследованиях, в которых участвовали специализированные лечебные центры, могут быть распространены на повседневную клиническую практику. Kirby исследовал средние изменения артериального давления в зависимости от того, страдают или нет пациенты артериальной гипертензией. Во всех случаях действие теразозина на артериальное давление было физиологически целесообразным. Способность лечить два клинических состояния (ДГПЖ и гипертензию) является положительным свойством этого препарата.
Сравнение a-адреноблокаторов
Так как терапевтический эффект и побочные эффекты, связанные с приемом a-адреноблокаторов являются дозозависимыми, эффективность и переносимость двух различных a-адреноблокаторов могут быть определены только в рандомизированном дважды слепом плацебо-контролируемом исследовании. Рекомендуемые дневные дозы теразозина, доксазозина, тамсулозина и альфузозина SR составляют 10 мг, 8 мг, 0,4 мг и 10 мг, соответственно. Клинические данные позволяют предполагать, что теразозин 10 мг и доксазозин 8 мг более эффективны, нежели тамсулозин 0,4 мг и альфузозин 10 мг при сравнении соответствующих показателей выраженности симптоматики и ПСМ. В то же время частота головокружений и слабости выше при применении теразозина и доксазозина. Лучшая переносимость тамсулозина и альфузозина может быть связана исключительно со степенью блокады a1 АР, а не с уроселективностью. Существующие данные указывают на то, что тамсулозин и альфузозин SR оказывают меньшее влияние на артериальное давление у мужчин, страдающих гипертензией по сравнению с теразозином и доксазозином. В то же время поскольку теразозин и доксазозин способны снижать артериальное давление, это может являться их преимуществом, особенно учитывая то, что 30% мужчин с ДГПЖ страдают артериальной гипертензией.
Многоцентровые рандомизированные, двойные слепые плацебо-контролируемые исследования определенно продемонстрировали эффективность и безопасность a-блокаторов в лечении ДГПЖ. Клинический ответ наступает быстро и является дозозависимым. Долговременные открытые исследования показали, что этот эффект является длительным. Длительнодействующие a-блокаторы хорошо переносятся. a-блокаторы безопасны при применении у пожилых, снижают инфравезикальную обструкцию и, вероятно, снижают риск задержки мочеиспускания. Теразозин и доксазозин существенно снижают артериальное давление только у больных гипертонией, что позволяет лечить сразу два заболевания. В настоящее время не проведено достоверных исследований по сравнению различных a-блокаторов между собой, в связи с чем однозначно утверждать о превосходстве тех или иных из них в эффективности в настоящее время нельзя.
Оперативное лечение наиболее эффективно в отношении улучшения симптомов заболевания, однако сопровождается наибольшим количеством тяжелых осложнений. a-блокаторы и ингибиторы 5a-редуктазы воздействуют на разные компоненты ДГПЖ и являются перспективной альтернативой дорогостоящего оперативного лечения. Все еще многое неясно в отношении фармакотерапии ДГПЖ. Это размеры простаты и выраженность симптомов, при которых начало медикаментозного лечения является наиболее подходящим для предотвращения прогрессирования; взаимоотношение между снижением размеров простаты и снижением выраженности симптомов; эффект фармакотерапии на небактериальный хронический простатит и рак простаты, два частых заболевания простаты. Кроме того, необходимо определить диагностические методы, позволяющие определить группу пациентов, у которых медикаментозная терапия не будет эффективна и следует сразу переходить к оперативному лечению. По мере появления результатов MTOPS и других исследований мы будем получать ответы на эти вопросы. Медикаментозное лечение ДГПЖ продолжает быстро развиваться. Весьма вероятно, что оно будет продолжать играть важную роль в лечении больных ДГПЖ по мере того, как мы будем все лучше узнавать патофизиологию симптомов ДГПЖ. Это понимание приведет к более эффективному применению существующих лечебных методик и станет основанием для разработки новых.
В то время как John Starr работал в качестве главного регистратора в больнице Hammersmith, Лондон, рост числа случаев диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, казалось, был связан с увеличением применения цефалоспоринов третьего поколения. В данной статье сделана попытка решения некоторых диагностических проблем и определения необходимых лечебных мероприятий при этой патологии.
Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile, - тяжелое заболевание со смертностью, достигающей 25% среди ослабленных пожилых людей [1]. Чаще всего ему подвержены пожилые, ослабленные, госпитализированные пациенты, а также молодые люди с иммунодефицитами.
Перекрестное инфицирование Clostridium difficile обычно встречается и в неонатальном периоде, но в этом случае не развивается диарея, ассоциированная с Clostridium difficile.
Постановка диагноза диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, зависит от:
* Наличия диареи, определяемой как повышенная жидкость стула, обычно сопровождаемая увеличенной перистальтикой кишечника. Формально, это выделение более чем 300 мл жидкого стула за 24 часа
* Выявление в стуле токсинов, продуцируемых Clostridium difficile.
У пациента также может быть боль в животе и системные проявления, такие как недомогание, лихорадка, дегидратация и делирий. Псевдомембранозный колит встречается в тяжелых случаях. При такой ситуации происходит слущивание эпителия толстой кишки, который значительно воспален вследствие цитотоксичного действия Clostridium difficile.
Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile, в классических случаях, связана с приемом клиндамицина, однако она может развиваться и при назначении ряда других антибиотиков.
Симптомы появляются обычно во время лечения антибиотиками или вскоре после его окончания. Но развитие симптомов может запаздывать на несколько недель, поэтому необходимо расспрашивать пациента, принимает ли он или принимал ли он в последнее время антибиотики.
Как это происходит?
Clostridium difficile передается фекально-оральным путем, но не на прямую, а через сохранившиеся на поверхностях споры. Clostridium difficile - анаэробные, грам-положительные спорообразующие бактерии, главная выявляемая причина диареи, ассоциированной с антибиотиками.
* Распространенность бессимптомного носительства среди населения менее 5% [2-4].
* Распространенность бессимптомного носительства в больницах, особенно среди пожилых людей, превышает 20% [5-7].
Среди носителей примерно у трети [7] Clostridium difficile вырабатывает токсины, вызывающие диарею. Два главных токсина, А и В, разрушают 63% аминокислотных последовательностей и воздействуют на GTP-связывающие протеины (они принадлежат к большому семейству протеинов, связывающих нуклеотид гуанина, которые соединены со многими мебранными рецепторами и участвуют в развитии ряда болезней).