Токсин В примерно в 1000 раз более токсичный чем токсин А [8]. Токсин А также является энтеротоксином, в связи с чем он ослабляет тесную связь эпителиальных клеток, выстилающих толстую кишку, что способствует проникновению токсина В внутрь эпителиальных клеток.
Некоторые штаммы продуцируют также двойной токсин, но его роль в развитии заболеваний человека точно не известна [9].
Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile, начинается с колонизации Clostridium difficile и последующего выделения токсина. У части больных это зависит от специфичности штамма Clostridium difficile, причем один штамм (токсигенный S-тип 5236) ответственен за развитие примерно 70% случаев заболевания в Объединенном Королевстве [6]. Однако существует множество важных факторов, предрасполагающих к колонизации и продукции токсина.
В одном системном обзоре было выделено несколько факторов риска развития диареи, ассоциированной с Clostridium difficile [10]:
* пожилой возраст;
* сопутствующая тяжелая соматическая патология;
* нехирургические манипуляции на гастроинтестинальном тракте;
* назогастральная интубация;
* получение противоязвенных препаратов;
* нахождение на интенсивной терапии;
* длительная продолжительность госпитализации;
* длительный курс антибиотикотерапии;
* получение большого числа антибиотиков.
В другом системном обзоре выделены следующие классы антибиотиков, прием которых наиболее часто связан с развитием диареи, ассоциированной с Clostridium difficile: клиндамицин, цефалоспорины и пенициллины [11].
В одном исследовании выявлено, что факторы риска колонизации для пожилых пациентов в больницах (возраст, перевод из другой больницы, применение не цефалоспориновых и цефалоспориновых антибиотиков) отличались от таковых при переходе из состояния культурально-позитивных в токсин-позитивные (только при использовании антибиотиков) [12].
Невозможность повысить иммунный ответ связана с колонизацией и продукцией токсина [13,14]. Можно добавить, что размещение в одной палате больных с диареей и без нее важно в связи с вероятным развитием коллективного иммунитета, что может предотвратить эпидемическую вспышку диареи, ассоциированной с Clostridium difficile [15]. Например, если лишь немногим пациентам в палате были назначены антибиотики, у большинства больных, не леченых антибиотиками, сохранится их нормальная бактериальная кишечная флора и не разовьется диарея, ассоциированная с Clostridium difficile.
Для возникновения вспышки, каждый случай диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, должен спровоцировать более чем один новый случай. Это зависит не только от инфекционности агента, в данном случае Clostridium difficile, но и от количества окружающих пациентов, восприимчивых к инфекции. Поэтому при росте в палате числа либо людей пожилого возраста, либо получавших антибиотики, порог достигается при наличии инфекционного агента и соотношении восприимчивых пациентов к невосприимчивым >1. В этом случае возникает вспышка диареи, ассоциированной с Clostridium difficile.
Инфекционность зависит не только от характеристик специфичного штамма, но и от факторов, влияющих на перекрестное инфицирование (гигиена, расстояние между кроватями, общие туалеты).
Как следует лечить это заболевание?
Лечение можно разделить на:
* терапию пациентов с диареей, ассоциированной с Clostridium difficile;
* меры по предотвращению заражения других больных.
Лечение пациентов с диареей, ассоциированной с Clostridium difficile, включает:
* поддерживающую терапию (адекватное жидкостное и электролитное замещение);
* по возможности отмену текущей антибиотикотерапии;
* антибиотикотерапию для эрадикации Clostridium difficile.
Стандартная антибиотикотерапия первой линии - метронидазол 400 мг, per os, 3 раза в сут. Альтернатива - ванкомицин 125 мг, per os, 4 раза в сутки, или в большей дозе в тяжелых случаях. В одном исследовании предложено использовать данную схему в качестве первой линии у пациентов с альбумином < 25 г/л или для пациентов, которым проводится интенсивная терапия [16]. Об устойчивости к метронидазолу и ванкомицину не сообщалось, однако зачастую эмпирически производится смена антибиотика через неделю, если симптомы не спадают.
В клинических исследованиях с плацебо выявлено, что диарея, ассоциированная с Clostridium difficile разрешится без приема антибиотиков в 20% случаев. Ранее сообщалось о сравнимых результатах при применении метронидазола и ванкомицина [17].
Если пациент не может принимать препараты per os, для введения антибиотиков требуется назогастральная интубация, так как для лечения инфекции необходим энтеральный путь введения. Доказательств о пользе пребиотиков (нутриенты, которые поддерживают «нормальную» кишечную флору) или пробиотиков (живые микробные добавки, например, содержащие бифидобактерии, лактобациллы и т.д.) у пациентов с установленным диагнозом диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, недостаточно [18].
Предотвращение диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, состоит из общих мер по борьбе с инфекцией и более специфичных для Clostridium difficile.
Наблюдается тенденция к постановке диагноза после выявления токсина, поэтому в лабораториях более не культивируется Clostridium difficile. Это препятствует более широкому контролю общественного здоровья по поводу вспышек и мониторингу чувствительности к антибиотикам, потому что может быть задержка в выявлении непредвиденных эпидемически опасных штаммов [19]. Это также снижает диагностическую ценность, так как цитотоксин отсутствует в стуле в небольшом числе случаев эндоскопически доказанного заболевания [20].
В каждом отделении необходима оценка перемещения больных, а следовательно и риска вспышки диареи, ассоциированной с Clostridium difficile. Для больных с высоким риском необходим жесткий контроль за назначаемыми антибиотиками [21].
В одном исследовании показано, что несколько мер достоверно сокращали число случаев диареи, ассоциированной с Clostridium difficile [22]:
* проверка и усиление изоляционных мероприятий, включая ношение перчаток и халатов, мытье рук обслуживающим персоналом; изоляция пациентов в одно- или двухместных палатах или групповые палаты; оборудование, такие как термометры и стетоскопы, предназначенные для каждого пациента в отдельности;
* ежемесячные образовательные программы для всего обслуживающего персонала;
* феноловые дезинфектанты для очистки окружающих объектов;
* триклозановое (0,03%) мыло для мытья рук;
* централизованное стерилизационное отделение;
* отдельные средства для мытья предметов, с которыми не контактировали больные;
* жесткий надзор.
Недостаточно доказательно рутинное мытье рук и дезинфекция окружающих объектов [23,24]. Однако такое такие действия возможно так же важны как и контроль за антибиотиками [25].
Пробиотики вероятно эффективны для предотвращения повторного развития диареи, ассоциированной с Clostridium difficile [26], но доказательства их эффективности для первичной профилактики сомнительны [18,27].
Рецидив
Встречается в трети случаев. Иногда сложно определить, произошло ли это из-за неполной эрадикации Clostridium difficile и отсутствия последующей реколонизации кишечника нормальной бактериальной флорой, либо из-за повторного инфицирования восприимчивого пациента. Может помочь типирование штамма, однако применение данного метода ограничено, потому что «эпидемический» штамм отвечает за развитие примерно 70% инфекции, и зачастую встречается ассоциация нескольких штаммов.
Для начального этапа диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, нередко типично нарушение питания пациента и сохранение низкого уровня альбумина сыворотки во время рецидива. Это показание для использования высоких доз ванкомицина.
Клинические рекомендации
Если в стуле выявляется позитивная культура, но отсутствует токсин, лечение следует начинать лишь при стойком подозрении на диарею, ассоциированную с Clostridium difficile и наличии системных проявлений у пациента. Это объясняется возможностью случайной находки Clostridium difficile в стуле пациента, а этиология диареи может быть совершенно другая.
Необходимо применять высокие дозы ванкомицина в качестве первой линии у пациентов, которым проводится интенсивная терапия или с низким уровнем альбумина.
Вакцины
В докладе Департамента здравоохранения 2004 года рассматривались меры по надлежащему надзору за общественным здоровьем в свете исследований, посвященных Clostridium difficile [28]. Ключевыми темами явились инфекционный контроль и контроль за назначением антибиотиков (особенно третьего поколения цефалоспоринов), и использование пробиотиков. Также отмечалось успешное применение вакцин у животных против токсина Clostridium difficile. Первые полученные результаты исследований по безопасности на людях удовлетворительные. Однако активная иммунизация может быть неэффективна у людей с наибольшим риском заболевания, для которых характерна невозможность повысить иммунный ответ на Clostridium difficile.
Кроме того, продукция местного кишечного иммуноглобулина А (Ig A) может быть более важна в предупреждении диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, чем гуморальный Ig A, и секреция толстокишечного Ig A ослаблена у пациентов с диареей, ассоциированной с Clostridium difficile [29]. В связи с этим пассивная иммунизация, например человеческим иммуноглобулином, может более перспективным направлением [30].
Между тем, клиницисты должны будут взвесить возможные преимущества использования ванкомицина в качестве первой линии, особенно в высоких дозах, по сравнению с потенциальными проблемами индуцирования большей резистентности энтерококков к ванкомицину [1].
Модели и анализ
При взгляде в будущее, одной из главных проблем будет применение методологии рандомизированных контролируемых исследований при изучении состояний, зависящих от коллективного иммунитета и имеющих множество изменений, затрудняющих интерпретацию данных. Эти «коллективы» дискретны пространственно и во временном отношении, но, в целом, число случаев диареи, ассоциированной с Clostridium difficile в коллективах слишком мало для проведения рандомизированных контролируемых исследований. Поэтому альтернатива - это математическое моделирование.
Обнадеживающее направление - применение стохастических моделей (моделей с малым числом случайных событий) для полученных при наблюдении данных [31]. Такие случайные схоастические события могут быть смоделированы методами Монте Карло. Однако события связаны во времени и пространстве и поэтому сами по себе не являются самостоятельными.
К счастью, могут использоваться математические методы, такие как, например, цепная модель Маркова. Они разработаны для понимания пути космических частиц, сталкивающихся с атомами при вхождении в земную атмосферу. Эти модели могут помочь нам провести исследования среди пациентов с диареей, ассоциированной с Clostridium difficile.
диарея clostridium difficile
Литература
1. Pepin J, Valiquette L, Alary ME, Villemure P, Pelletier A, Forget K, et al. Clostridium difficile-associated diarrhea in a region of Quebec from 1991 to 2003: a changing pattern of disease severity. CM4/2004;] 71:466-72.
2. Ambrose NS, Johnson M, Burdon DW, Keighly MRB. The influence of single dose intravenous antibiotics on faecal flora and emergence of Clostridium difficile./ Antimicrob Chemother 1985;15:319-26.
3. Aronnson B, Mollby R, Nord CE. Antimicrobial agents and Clostridium difficile in acute enteric disease: epidemiological data from Sweden, 1980-1982.//ґ/ґ* Dis 1985;151:476-81.
4. Phillips KD, Rogers PA. Rapid detection and presumptive identification of Clostridium difficile by p-cresol production on a selective medium./ Clin Pathol 1981;34:642-4.
5. Bender BS, Bennett R, Laughon BE, Greenough WB, Gaydos C, Sears SD, et al. Is Clostridium difficile endemic in chronic-care facilities? Lancet 1986;2:11-3.
6. Brazier JS, Fitzgerald TC, Hosein I, Cefai C, Looker N, Walker M, et al. Screening for carriage and nosocomial acquisition of Clostridium difficile by culture: a study of 284 admissions of elderly patients to six general hospitals in Wales./Hosp Infect 1999;43:317-9.
7. McCoubrey J, Starr JM, Martin H, Poxton IR. Clostridium difficile: a prospective study in a geriatric unit. J Med Microbiol 2003;52:573-8.
8. Von Eichel-Streiber C, Boquet P, Sauerborn M, Thelestam M. Large clostridial cytotoxinsЧa family of glycosyltransferases modifying small GTP-binding proteins. Trends Microbiol 1996;4:375-82.
9. Geric B, Johnson S, Gerding DN, Grabnar M, Rupnik M. Frequency of binary toxin genes among Clostridium difficile strains that do not produce large Clostridial toxins./ Clin Microbiol 2003;41:5227-32.
10. Bignardi GE. Risk factors for Clostridium difficile infection./ Hosp Infect 1998;40:1-15.
11. Thomas C, Stevenson M, Riley TV. Antibiotics and hospital-acquired Clostridium difficile-associated diarrhoea: a systematic review. / Antimicrob Chemother 2003;51:1339-50.
12. Starr JM, Martin H, McCoubrey J, Gibson G, Poxton IR. Risk factors for Clostridium difficile colonisation and toxin production. Age Ageing 2003;32:657-60.
13. Mulligan ME, Miller SD, McFarland LV, Fung HC, Kwok RY. Elevated levels of serum immunoglobulins in asymptomatic carriers of Clostridium difficile. Clin Infect LHs 1993;16(Suppl 4):S239-44.
14. Kyne L, Warny M, Qamat A, Kelly CP. Association between antibody response to toxin A and protection against recurrent Clostridium difficile diarrhoea. Lancet 2001;357:189-93.
15. Starr JM, Rogers TR, Impallomeni M. Hospital acquired Clostridium difficile diarrhoea and herd immunity. Lancet 1997;349:426-8.
16. Fernandez A, Anand G, Friedenberg F. Factors associated with failure of metronidazole in Clostridium difficile-associated disease./ Clin Gastroen-terol 2004;38:414-8.
17. Zimmerman MJ, Bak A, Sutherland LR. Review article: treatment of Clostridium difficile infection. Aliment Pharmacol Ther 1997;ll:f 003-12.
18. Lewis SJ, Potts LF, Barry RE. The lack of therapeutic effect of Saccharo-myces boulardii in the prevention of antibiotic-related diarrhoea in elderly patients./ Infect 1998;36:171-4.
19. Brazier JS, Duerden BI. Guidelines for optimal surveillance of Clostridium difficile infection in hospitals. Comm Dis Pub Health 1998;1:229-30.
20. Gerding DN, Brazier JS. Optimal methods for identifying Clostridium difficile infections. Clin Infect Dis 1993;16(Suppl 4):S439-42.
21. Stone SP, Berk V, Quick A, Balestrini AA, Kibbler CC. The effect of an enhanced infection-control policy on the incidence of Clostridium difficile infection and methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonization in acute elderly medical patients. Age Ageing 1998;27: 561 -8.
22. Zafar AB, Gaydos LA, Furlong WB, Nguyen MH, Mennonna PA. Effectiveness of infection control program in controlling nosocomial Clostridium difficile. Am J Infect Control 1998;26:588-93.
23. King S. Provision of alcohol hand rub at the hospital bedside: a case study./ Hosp Infect 20()4;56(Suppl 2):S1()-12.
24. Wilcox MH, Fawley WN, Wigglesworth N, Parnell P, Verity P, Freeman J. Comparison of the effect of detergent versus hypochlorite cleaning on environmental contamination and incidence of Clostridium difficile infection./Hosp Infect 2003;54:109-14.