Автореферат: Динамика показателей системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией при лечении симвастатином в зависимости от статуса курения

1 гр. - никогда не курившие пациенты (n=23)

2 гр. - активные курильщики - пациенты, имеющие в анамнезе более 5 лет табакокурения более 1 пачки сигарет в сут (n=20).

Пациенты обеих гр. были сопоставимы по полу, возрасту, антропометрическим показателям, показателям спектра ЛП сыворотки крови (таблица 1). Анализ с применением точного двустороннего критерия Фишера не выявил достоверных различий в распределении по полу в гр. курящих и некурящих пациентов.

Таблица 1 Характеристика пациентов на момент включения в исследование (Mean±SD)

Все больные с ГЛП в течение 12 нед принимали симвастатин- генерик в дозе 40 мг/сут на фоне гиполипидемической диеты (Step-I, AHA-I, 2000).

Рис.1 Схема исследования

Примечание: точки 1 и 3 - проведение всех основных исследований (ВЭМ, ЭЗВД, определение уровня ФГ, ФВ, ФА, показателей липидного спектра, сАТ, иАТ); точка 2 - определение показателей липидного спектра и параметров безопасности

Уровни ОХС и ХС, входящего в состав ЛП отдельных классов, а также параметры безопасности - АЛТ, АСТ, КФК определяли исходно, через 6 и 12 нед. Уровни ФГ, активность ФВ и фибринолиза, параметры АТ, а также показатели пробы с ФН (ВЭМ) и ЭЗВД оценивали исходно и по окончании курса терапии Вазилипом - через 12 нед (рисунок 1). Характеристика препарата. Генерический симвастатин - это специфический ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего лимитирующую стадию биосинтеза ХС - образование мевалоната. Используется в дозах 20 и 40 мг/сут во время вечернего приема пищи.

Клинические методы

§ Сбор анамнеза.

§ Физикальное обследование: осмотр, измерение АД, ЧСС, определение массы тела (кг), роста (см). Расчет ИМТ по формуле: вес (кг)/рост (м2). Наблюдение за состоянием и клиническими событиями, связанными с лечением.

§ Проба с ФН (ВЭМ) на фоне предварительной 48-час отмены препаратов, влияющих на ишемию миокарда (за исключением таблеток нитроглицерина по показаниям) проводили на аппарате Shiller АТ-60 (Швейцария) в положении пациента сидя со скоростью вращения педалей 60 об/мин по методике ступенчатой непрерывно возрастающей ФН. ЭКГ регистрировали до, во время и после ФН в 12 отведениях при скорости движения бумаги 25 мм/сек каждую мин нагрузки, на 30 с отдыха, с 1-й по 10-ю мин восстановительного периода и далее до полного исчезновения изменений, вызванных ФН. АД регистрировали каждую мин.

Начальная ступень ФН составляла 25 Вт, через каждую мин нагрузку увеличивали на 25 Вт до появления одного из следующих критериев прекращения пробы: клинического критерия - достижение субмаксимальной ЧСС (75%), появление приступа стенокардии, снижение АД на 20-30% от исходного уровня, значительное повышение уровня АД (> 230/130 мм рт. ст.), выраженная одышка, удушье, появление резкой слабости, головокружения, головной боли, тошноты, отказ пациента от дальнейшего продолжения исследования; ЭКГ критерия - горизонтальная или косонисходящая депрессия сегмента ST на ? 1 мм, косовосходящее смещение сегмента ST со снижением точки J на ? 2 мм, элевация сегмента ST на ? 2 мм, появление частых экстрасистол и других нарушений ритма и АВ и желудочковой проводимости, изменение комплекса QRS.

При проведении ВЭМ после 12 недельного курса терапии статином в случае отсутствия критериев прекращения пробу выполняли до достижения такой же ЧСС, как и до начала лечения. Оценивали максимальную мощность ФН, показатели max САД и ДАД, max ЧСС, ДП [(исходное САД * исходная ЧСС)/100], max.ДП [(max САД * max ЧСС)/100], ИЭ (ДП/пороговая мощность), max потребление кислорода, выраженное в МЕ [ МЕ = ( 90 + 3,44 * пороговая мощность) / вес в кг ];

§ ЭЗВД изучали с помощью пробы с реактивной гиперемией с применением ультразвука высокого разрешения, согласно методике, описанной Celermajer et al, 1992, и протоколу Международной рабочей группы (Coretti M.C., et al., 2002). За 4-6 час до начала исследования пациентам рекомендовали не курить, не заниматься спортом, не употреблять кофеин. Непосредственно перед исследованием пациент отдыхал лежа не менее 10 мин.

Измерения диаметра правой ПА проводили с помощью линейного датчика 7 МГц с фазированной решеткой ультразвуковой системы «Acusson 128 x Р10» (США). ПА лоцировали в продольном сечении на 2- 15 см выше локтевого сгиба. Результаты оценивали по исходному диаметру ПА, величине абсолютного прироста ее диаметра и проценту прироста ЭЗВД к исходному размеру (Mary C., 2002).

Биохимические методы

§ Забор крови осуществляли из локтевой вены утром натощак у не куривших в этот день больных. Липидный спектр определяли в сыворотке, которую получали путем центрифугирования крови в течение 20 мин при 2500 об/мин и температуре 4оС. Концентрацию ОХС и ТГ измеряли на автоанализаторе «Airon- 200» (Италия) с помощью ферментативных наборов «Human». Содержание ХС ЛВП определяли на том же автоанализаторе после осаждения апо В-содержащих ЛП фосфорновольфраматом Na с 0,5 М раствором MgCl2. Содержание ХС ЛНП рассчитывали по формуле Фридвальда. Уровень ХС ЛП низких плотностей (так называемый ХСнеЛВП) рассчитывали как разность между ОХС и ХС ЛВП.

§ Параметры системы гемостаза определяли в цитратной плазме, которую получали из крови, взятой в пробирку с 3,8 % раствором лимоннокислого Na.

§ Уровень ФГ оценивали с помощью метода Клаусса по скорости образования кровяного сгустка после добавления тромбина. Об активности ФВ судили по скорости агрегации стандартной взвеси тромбоцитов человека под действием ристомицина в присутствии плазмы обследуемого пациента. Измерения осуществляли на анализаторе агрегации 220LA (НПФ «Биола», Россия) с применением программного обеспечения AGGR. Для построения стандартной кривой использовали не содержащую тромбоциты обдненную донорскую плазму. ФА оценивали по времени спонтанного лизиса сгустка, образованного эуглобулиновой фракцией плазмы крови в ответ на добавление CaCl2.

§ сАТ и иАТ при низкой (0,5 мкМ) и более высокой концентрации индуктора АДФ (1 и 2 мкМ) измеряли с помощью количественного метода Born/O Brien.

§ Активность АЛТ, АСТ, КФК в сыворотке крови определяли методом кинетического УФ-анализа на автоанализаторе «Airone 200» с использованием диагностических наборов «Biocon Diagnostik GmbH».

§ Стандартизацию и контроль качества анализа биохимических параметров проводили в соответствии с требованиями ФСВОК.

Статистический анализ. Для статистической обработки результатов использовали пакеты статистических программ SPSS 14.0 и STATISTICA 6.0. Для каждой из непрерывных величин приведены: среднее (M) и стандартное отклонение (SD) или медиана (Ме) и нижняя (25%) и верхняя (75%) квартили в зависимости от типа распределения. Достоверность отличий между двумя гр. проверяли с помощью t-критерия Стьюдента или непараметрического U-критерия Манна-Уитни. При парных сравнениях уровней показателей внутри гр. исходно и через 12 нед после лечения применяли парный критерий Bилкоксона.

Динамику исследуемых показателей в зависимости от статуса курения сравнивали с помощью дисперсионного анализа (ANOVA) повторных измерений. Множественные сравнения значений параметров в динамике выполнены методом Ньюмена-Кейлса. Для сравнения исходного уровня ряда показателей с полученными через 6 и 12 нед лечения применяли критерий Даннета. Уровнем статистической значимости считали р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние симвастатина на динамику показателей системы гемостаза

Проблема коррекции гиперкоагуляции и снижения фибринолиза у больных ИБС не менее актуальна, чем достижение у них адекватного контроля уровня липидов. В связи с этим одной из основных задач исследования был анализ влияния симвастатина-генерика на показатели системы гемостаза в зависимости от статуса курения пациента.

Таблица 2 Динамика концентрации ФГ, активности ФВ и фибринолиза исходно и через 12 нед приема симвастатина- генерика (Mean±SD)

Примечание: а 0,05<р<0,1, аа р<0,01, ааа р<0,001 достоверность между исходным значением и значением через 12 нед лечения; Д-изменение в абсолютный единицах, Д %- изменение в процентах.

Пациенты обеих гр. исходно не различались по показателям параметров системы гемостаза: уровню в плазме крови ФГ, активности ФВ и ФА (таблица 2). На фоне 12-нед терапии симвастатином-генериком отмечено достоверное снижение уровня ФГ как у некурящих пациентов (1 гр.), так и у курильщиков (2 гр.) на 24,1±24,2% (р=0,001) и 39,5±34,5% (р=0,0003), соответственно. Хотя у курящих изменения были более выраженными, различия между гр. не достигли статистической достоверности (рисунок 2).

Таким образом, в настоящем исследовании для симвастатина-генерика, принимаемого в дозе 40 мг/сут, показан один из плейотропных эффектов в виде снижения уровня ФГ, избыток которого сопряжен с гиперкоагуляцией; обнаруженный эффект не зависел от статуса курения.

Рис.2 Соотношение динамики концентрации ФГ, активности ФВ и ФА у пациентов 1 и 2 гр. через 12 нед приема симвастатина- генерика

Примечание: а 0,05<р<0,1, аа р<0,01, ааа р<0,001 достоверность между исходным значением и значением через 12 нед лечения; ?%- изменение показателя в процентах

Увеличение в плазме крови активности ФВ, продуцируемого, в основном, клетками эндотелия, служит свидетельством нарушения их функциональной активности, или дисфункции эндотелия. При оценке активности ФВ у всей когорты пациентов после 12 нед приема препарата выявлена достоверная динамика снижения аквтиности на 18,8% (р=0,005), однако анализ по гр. в зависимости от статуса курения показал, что это снижение обусловлено изменениями активности ФВ, в основном, в гр. некурящих пациентов, где они носили достоверный характер, тогда как у курильщиков активность ФВ хотя и несколько снижалась, но изменения не достигли статистической значимости (таблица 2, рисунок 2). Возможно, наличие дополнительного ФР - курения, негативно влияющего на целостность эндотелиального монослоя сосудистй стенки и способствующего выбросу в кровь избыточных количеств ФВ с повышением его активности, стало препятствием для полноценной положительной динамики этого показателя у курящих пациентов. Вместе с тем, учитывая некоторую динамику (снижение порядка 11%), нельзя исключить и более медленное развитие отдельных плейотропных эффектов статина-генерика у курящих пациентов, которое, возможно, достигнет достоверности при более длительном лечении.

Таким образом, снижение активности ФВ у некурящих можно отнести к положительным плейотропным эффектам препарата.

При анализе ВЛСЭФ как показателя активности фибринолиза в гр. некурящих пациентов была обнаружена тенденция в сторону сокращения времени лизиса сгустка, свидетельствующая об активации процесса фибринолиза- Д% -10,1±17,5 (р=0,053) (таблица 2, рисунок 2).

В то же время, в результате терапии симвастатином-генериком изменений ФА в гр. курящих пациентов не отмечалось. Вероятно, наличие курения как дополнительного ФР также явилась препятствием для реализации плейотропного эффекта симвастатина-генерика в отношении ФА.

В настоящем исследовании значения средних показателей АТ, оцениваемой по величине mахсАТ и при наличии в качестве индуктора АДФ в конечной концентрации 2,0 мкМ, в течение всего периода лечения у пациентов обеих гр. вследствие 12-нед приема препарата достоверно не изменились. Следовательно, положительные сдвиги в показателях плазменного звена гемостаза больных ИБС с ГЛП не сопровождались достоверными изменениями параметров сАТ и АДФ-иАТ, колебания носили разнонаправленный характер и не зависели от статуса курения пациентов.