17.Kelley S., Boon E., Barton J., Jackson N., Hill M. Single-base mismatch detection based on charge transduction through DNA // Nucleic Acids Research. 1999. V.27. P.4830-4837.
18.Roget A., Livache T. In situ synthesis and copolymerization of oligonucleotides on conducting polymers // Mikrochimica Acta. 1999. V.131. P.3-8.
19.Singh-Gasson S., Green R., Yue Y., Nelson C., Blattner F., Sussman M., Cerrina F. Maskless fabrication of light-directed oligonucleotide microarrays using a digital micromirror array // Nature Biotechnology. 1999. V.17. N10. P.974-978.
20.McGall G., Labadie J., Brock P., Wallraff G., Nguyen T., Hinsberg W. Lightdirected synthesis of high-density oligonucleotide arrays using semiconductor photoresists // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V.93. P.13555-13560.
21.Kwiatkowski M., Fredriksson S., Isaksson A., Nilsson M., Landegren U. Inversion of in situ synthesized oligonucleotides: improved reagents for hybridization and primer extension in DNA microarrays // Nucleic Acids Research. 1999. V.27. N24. P.4710-4714.
22.Sosnowski R., Tu E., Butler W., O‘Connell J., Heller M.Rapid determination of single base mismatch mutations in DNA hybrids by direct electric field control // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V.94. P.1119-1123.
23.Westin L., Xu X., Miller C., Wang L., Edman C., Nerenberg M. Anchored multiplex amplification on a microelectronic chip array // Nature Biotechnology. 2000. V.18. N2. P.199-204.
24.Zong Q., Schummer M., Hood L., Morris D. Messenger RNA translation state: the second dimension of high-throughput expression screening // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V.96. P.10632-10636.
25.Schultz S., Smith D., Mock J., Schultz D. Single-target molecule detection with nonbleaching multicolor optical immunolabels // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. V.97. N3. P.996-1001.
26.Adessi C., Matton G., Ayala G., Turcatti G., Mermod J., Mayer P., Kawashima E. Solid phase DNA amplification: characterisation of primer attachment and amplification mechanisms // Nucleic Acids Research. 2000. V.28. N.20. P.87.
26
27.Lucas S., Harding M. Detection of DNA via an ion channel switch biosensor // Analytical Biochemistry. 2000. V.282. P.70-79.
28.Vo-Dinh T., Alarie J., Isola N., Landis D., Wintenberg A., Ericson M. DNA biochip using a phototransistor integrated circuit // Analytical Chemistry. 1999. V.71. P.358-363.
29.van Gijlswijk R., Zijlmans H., Wiegant J., Bobrow M., Erickson T., Adler K., Tanke H., Raap A. Fluorochrome-labeled tyramides: use in immunocytochemistry and fluorescence in situ hybridization // The Journal of Histochemistry & Cytochemistry. 1997. V.45. N3. P.375-382.
30.Ichimura K. Photoalignment of liquid-crystal systems // Chemical Reviews. 2000. V.100. P.1847-1873.
31.Rodolfa K.T. et al. Nanopipette paints DNA picture // Angew. Chem. Int. Ed. 2005. V.44.
32.Drmanac R., Crkvenjakov R. 1987. Method of sequencing of genomes by hybridization of oligonucleotide probes. Yugoslav patent application 570/80.
33.Drmanac R., Labat I., Brukner L., Crkvenjakov R. Sequencing of megabase plus DNA by hybridization: Theory and method // Genomics. 1989. V.4. P.114-128.
34.Лысов Ю.П., Флорентьев В.Л., Хорлин А.А., Храпко К.Р., Шик В.В.,
Мирзабеков А.Д. Определение нуклеотидной последовательности ДНК
гибридизацией с олигонуклеотидами. Новый метод // Доклады Академии Наук
СССР. 1988.
35.Bains W., Smith G.C. A novel method for nucleic acid sequence determination // J. Theor. Biol. 1988. V.135. P.303-307.
36.Pevzner P.A. Computational Molecular Biology: An Algorithmic Approach. MIT Press, 2000.
37.Pevzner P.A., Lipshutz R.J. Towards DNA sequencing chips // Symposium on Mathematical Foundations of Computer Science. 1994. LNCS. V.841. P.143-158.
38.Pevzner P.A., Lysov Yu.P., Khrapko K.R., Belyavsky A.V., Florentiev V.L., Mirzabekov A.D. Improved chips for sequencing by hybridization // J. Biomol. Struct. Dyn. 1991. V.9. P.399-410.
27
39.Preparata F., Frieze A., Upfal E. Optimal reconstruction of a sequence from its probes // Journal of Computational Biology. 1999. V.6. N34. P.361-368.
40.Preparata F., Upfal E. Sequencing by hybridization at the information theory bound: An optimal algorithm // Journal of Computational Biology. 2000. V.7. N34. P.621-630.
41.Shamir R. Algorithms in molecular biology: Lecture notes, 2001. http://www.math.tau.ac.il/ rshamir/algmb/algmb00.html.
42.Bodlaender H.L., Downey R.G., Fellows M.R., Hallett M.T., Wareham H.T. Parameterized complexity analysis in computational biology // Computer Applications in the Biosciences. 1995. V.11. P.49-57.
43.Попов В.Ю. Вычислительная сложность проблем, связанных с расшифровкой ДНК гибридизацией // Доклады Академии Наук. 2005. Т.403. N3.
C.1-3.
44.Попов В.Ю. О проблеме расшифровки ДНК гибридизацией // IX
международная конференция "Интеллектуальные системы и компьютерные
науки", 23-27 октября 2006, Москва. Т.1. С.216-217.
28
3. Материалы для создания ДНК наномеханических устройств
На сегодняшний день существует довольно много различных моделей устройств на основе ДНК. Достаточно сказать, что только различных моделей вычислительных устройств существует несколько десятков (см., например, [1] – [52], см. также библиографию в [53], [54]). Значительная часть этих исследований основана на экспериментах, проводившихся с существенно различными устройствами из генетического материала (см. [1], [2], [5], [9], [10], [12], [24], [28] – [30], [32] – [34], [36], [49], [51]). При этом в большинстве случаев конструктивными элементами устройств являются либо молекулы, заимствованные из естественной среды, либо молекулы,
специально синтезированные для этих устройств, либо некоторые комбинации того и другого. Однако, начиная с самой первой конструкции, предложенной в [1], отчетливо прослеживается, пусть и не всегда полностью осознанная, тенденция к созданию не монолитных устройств, а устройств, собранных из отдельных деталей, имеющих свою функциональную нагрузку. В частности, в основе устройства, предложенного в [1],
лежали молекулы двух видов, кодирующие ребра и вершины графа, соответственно.
Эти молекулы формировали множество правильных и неправильных решений, которое проходило три этапа фильтрации. Эта конструкция допускает широкие возможности модификации. При этом во многих случаях результат модификации будет легко предсказуем, что открывает путь к теоретическому анализу конструкции и компьютерному моделированию. В частности, по вполне прозрачному закону могут быть заменены типы молекул. Могут подвергнуться изменению и процедуры фильтрации. В результате чисто теоретического анализа конструкции [1] возникла, в
частности, весьма интересная модель, предложенная в [8], получившая дальнейшее экспериментальное развитие в [28]. Хотя устройства, рассматриваемые в [1], [8] и [28],
состоят из весьма простых молекул, а процедуры фильтрации в рамках экспериментов имели биохимическую природу, с модельной точки зрения об этих устройствах вполне можно говорить как о собранных из деталей. Соответственно, можно ставить вопрос о разработке деталей для подобных устройств.
Дальнейшим логическим развитием устройства из большого количества независимых элементов стала идея использования вместо отдельных молекул групп
29
молекул, эмулирующих автомат. В рамках этой идеи была предложена модель универсального вычислителя (см. [2], см. также [4], [55], [56]), а также устройство,
которое может быть использовано в медицинских целях для контроля синтеза белков
[3]. Автомат состоит из большой группы отдельных молекул, каждая из которых выполняет свою специфическую функцию. Совокупность этих молекул реализует автомат с двумя состояниями, двоичным входом и 765 синтаксически различными программами. Часть молекул, входящих в состав автомата, являются ферментами,
обеспечивающими автомат энергией для взаимодействия его частей. Универсальный вычислитель представляет собой генетическую жидкость, в которую помещено большое количество одинаковых автоматов. На 1 мл генетической жидкости приходится 3 × 1012 автоматов, которые производят 6.6 × 1010 операций в секунду с точностью 99.9%. Хотя 0.1% - это сравнительно небольшая погрешность, для рассматриваемого вычислителя эта погрешность дает 6.6 × 107 ошибок на 1 мл за секунду.
Одной из основных причин столь высокой погрешности при вычислениях является слишком большое количество различных конструктивных элементов в автомате, между которыми не установлены достаточно надежные связи. С этой точки зрения существенно более предпочтительно выглядит идея использования самоорганизующихся наноструктур, поскольку в рамках этой модели устройство конструируется не как набор независимых молекул, а как единый механизм, в котором молекулы объединены при помощи межнуклеотидных связей.
Идея использования самоорганизующихся структур для создания устройств была предложена в [20], а начало изучения таких структур было положено в работе
[37]. А именно, в [37] была предложена идея создания искусственных молекул ДНК,
которые являются стабильными (несклонными к разрушению или изменению формы) и
могут быть объединены в стабильные молекулярные конструкции. Такие молекулы называют наноузлами, а получаемые из них конструкции – нанорешетками.
Стабильность наноузлов и их склонность к образованию стабильных молекулярных конструкций позволяют рассматривать наноузлы в качестве «фигурных кирпичей» и дает возможность выйти на принципиально новый уровень абстракции в исследованиях. В свое время обнаружение нуклеиновых кислот и аминокислот и
30