Последние годы широко используется новая, принятая на IX Европейской гастроэнтерологической неделе в Амстердаме (2001) клинико-эндоскопическая классификация, которая подразделяет ГЭРБ на три группы:
1. Неэрозивную наиболее частую форму (60 % ко всем случаям ГЭРБ), к которой относят ГЭРБ без признаков эзофагита и катаральный РЭ.
2. Эрозивно-язвенную форму (34 %), ее осложнения: язва и стриктура пищевода.
3. ПБ, 6 %, -- метаплазию многослойного плоского эпителия в дистальном отделе пищевода в цилиндрический как следствие ГЭРБ. Выделение ПБ связано с тем, что цилиндрический эпителий специализированного кишечного типа является предраковым состоянием.
Диагностика
Диагностика ГЭРБ включает рентгенологическое исследование пищевода и желудка; внутрипищеводную суточную рН-метрию; эзофагогастроскопию и др.
Рентгенологическое исследование пищевода позволяет высказать предварительное суждение о состоянии кардиоэзофагеальной зоны. При его использовании удается зафиксировать попадание контраста из желудка в пищевод, обнаружить грыжу пищеводного отверстия диафрагмы, а также выявить язву, стриктуры, опухоль пищевода.
Суточная (24-часовая) рН-метрия пищевода является более надежным методом выявления гастроэзофагеального заброса, которая позволяет оценивать частоту, продолжительность и выраженность рефлюкса, влияние на него положения тела, приема пищи и лекарственных средств. Исследование суточной рН и пищеводного клиренса способствует выявлению случаев рефлюкса до развития эзофагита.
С помощью эндоскопии пищевода можно получить подтверждение наличия РЭ, оценить степень его тяжести и присутствие осложнений, провести контроль заживления повреждений СОП. Современные технологии и методики эндоскопических исследований (эндоскопия с высоким разрешением, хромоскопия, увеличительная эндоскопия, узкоспектральная эндоскопия) существенно улучшили диагностику ПБ и ранней формы аденокарциномы пищевода.
Биопсия пищевода с последующим гистологическим исследованием производится в основном с целью подтверждения наличия ПБ при характерной эндоскопической картине, поскольку верифицировать ПБ можно только гистологически.
Эзофагоманометрия -- измерение давления в пищеводе с помощью специальных баллонных зондов - может дать ценные сведения о понижении давления в зоне НПС, нарушениях перистальтики и тонуса пищевода. В настоящее время стали использовать 24-часовое мониторирование моторики пищевода с использованием 7-F-катетера, несущего три миниатюрных электронных датчика давления. С использованием этого метода было показано, что неэффективная перистальтика приводит к увеличению времени контакта агрессивного содержимого желудка с СОП, способствуя развитию повреждений и появлению соответствующих симптомов [12].
Лечение
Цель лечения - купирование жалоб, улучшение качества жизни, борьба с рефлюксом, лечение эзофагита, предотвращение или устранение осложнений. Лечение ГЭРБ чаще бывает консервативным, реже -- хирургическим.
Консервативное лечение включает:
* рекомендации больному по соблюдению определенного образа жизни и диете;
* антациды;
* альгинаты;
* антисекреторные препараты (Н2-блокаторы и ингибиторы протонной помпы);
* прокинетики, нормализующие расстройства моторики (однако клиническая практика показала недостаточную эффективность препаратов этой группы в лечении эрозивных РЭ).
1. Общие рекомендации по режиму и диете. Основные правила, которые больной должен соблюдать постоянно независимо от степени выраженности РЭ и стадии заболевания:
* после принятия пищи избегать наклонов вперед и не ложиться;
* спать с приподнятым головным концом кровати;
* не носить тесную одежду и тугие пояса, корсеты, бандажи, приводящие к повышению внутрибрюшного давления;
* избегать обильных приемов пищи;
* не есть на ночь;
* ограничить потребление продуктов, вызывающих снижение давления НПС и обладающих раздражающим действием (жиры, алкоголь, кофе, шоколад, цитрусовые);
* отказаться от курения;
* снизить массу тела при ожирении;
* по возможности воздерживаться от приема лекарств, вызывающих рефлюкс (антихолинергические средства, спазмолитики, седативные и транквилизаторы, блокаторы кальциевых каналов, в-адреноблокаторы, теофиллин, простагландины, нитраты).
2. Антациды -- лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудочного содержимого за счет химического взаимодействия с соляной кислотой в полости желудка.
В настоящее время антациды применяют преимущественно в следующих ситуациях:
* для снятия симптомов РЭ при самолечении;
* как средство проведения дифференциального диагноза ex juvantibus между кардиальными и некардиальными загрудинными болями;
* для купирования симптомов ГЭРБ в первые дни обострений до назначения стандартизированного лечения;
* как лечебное средство, принимаемое пациентами по требованию (on demand) при изжоге.
3. Альгинаты - препараты, содержащие соли альгиновой кислоты, которые, взаимодействуя с соляной кислотой желудочного сока, образуют гель и формируют механический барьер-плато, тем самым создавая условия физиологического "покоя" для СОП. Альгинаты обычно используются "по требованию" при учащении изжоги у больных НЭРБ.
4. Антисекреторные препараты. Цель антисекреторной терапии ГЭРБ -- уменьшить повреждающее действие кислого желудочного содержимого на СОП.
Н2-блокаторы (ранитидин, фамотидин) в свое время нашли широкое применение. Многочисленные клинические испытания блокаторов показали их эффективность. Однако следует учитывать, что через 2-3 недели применения эффективность Н2-блокаторов снижается, что делает необходимым или отменить препарат, или увеличить дозу. Кроме того, у 10-17 % популяции число Н2-рецепторов на обкладочных клетках небольшое, в связи с чем Н2-блокаторы в этих случаях малоэффективны или неэффективны вовсе. Н2-блокаторы совместно с прокинетиками используются в некоторых схемах лечения НЭРБ, что удешевляет лечение [12,13].
В последние годы появились принципиально новые антисекреторные препараты -- ингибиторы протонной помпы (ИПП). В семейство ИПП входят препараты пяти поколений: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол.
Чтобы понять принцип действия и правильно выбрать препарат этой группы, необходимо знать процесс секреции соляной кислоты париетальными (обкладочными) клетками желудка и механизм действия ИПП [14-16]. Процесс секреции соляной кислоты основан на трансмембранном переносе протонов и осуществляется протонным насосом - Н+/К+-зависимой АТФазой.
В покое молекулы АТФазы диффузно распределены в цитоплазме. При активизации париетальных клеток (прием пищи) молекулы Н+/ К+-АТФазы встраиваются в мембрану секреторных канальцев и за счет энергии АТФ переносят ионы Н+ из клетки в просвет железы, обменивая их на ионы К+ из внеклеточного пространства. Этот процесс предваряет выход хлоридионов из цитозоля париетальной клетки. Так, в секреторных канальцах обкладочной клетки образуется соляная кислота, поступающая далее в просвет главных желез и полость желудка.
ИПП прочно блокируют молекулы Н+/К+-зависимой АТФазы, при этом полностью прекращается образование соляной кислоты. Для того чтобы клетка снова начала продуцировать кислоту, необходимо вновь синтезировать протонные помпы, свободные от связи с ингибитором. Продолжительность эффекта блокирования обусловлена скоростью обновления протонных помп. После отмены ИПП восстановление продукции соляной кислоты происходит на 4-5-й день в результате ресинтеза помп.
По своей химической структуре все ИПП относятся к классу бензимидазолов и различаются радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах. ИПП после прохождения желудка попадают в тонкую кишку, где растворяются, после чего по кровотоку поступают вначале в печень, а затем в канальцы париетальной клетки слизистой оболочки желудка. Здесь при кислом значении рН ИПП активируются и превращаются в тетрациклический сульфенамид, который не проходит через клеточные мембраны, а остается внутри канальцев. Скорость блокирования секреции, таким образом, определяется скоростью активации ингибитора протонной помпы, которая в свою очередь зависит от рКа -- показателя рН, при котором половина протонных помп оказывается заблокированной. Среди всех ИПП рабепразол (Париет) имеет максимальный показатель рКа, поэтому он способен активироваться в наиболее широком диапазоне рН и блокировать максимальное количество протонных помп уже при первом приеме [17]. В активной форме он образует прочные ковалентные связи с цистеиновыми остатками Н+/К+-АТФазы, которая становится необратимо исключенной из процесса секреции соляной кислоты. В равных условиях ИПП блокируют протонные помпы при разной концентрации действующего вещества (К50). Так, рабепразол достигает полумаксимального ингибирующего эффекта при меньшей концентрации (0,07 мкМ) действующего вещества по сравнению с омепразолом/эзомепразолом (0,47 мкМ), что определяет большую у рабепразола способность подавлять секрецию кислоты [18, 19].
Метаболизм ИПП происходит в печени при участии двух изоформ цитохрома Р450: CYP2C19 и CYP3A4, обеспечивающих окисление СНЗ-группы до гидроксисульфонов. Некоторые ИПП (рабепразол) преимущественно метаболизируются неферментным путем. Метаболиты выводятся из организма главным образом почками, в меньшей степени -- кишечником.
ИПП обеспечивают выраженное и продолжительное подавление кислой желудочной секреции. ИПП отличаются особой эффективностью при эрозивно-язвенном эзофагите, обеспечивая после 6--8 недель лечения заживление пораженных участков в 90-96 % случаев. Антисекреторное действие Париета (рабепразола) наступает быстрее по сравнению с другими ИПП, что является его несомненным преимуществом и позволяет купировать симптомы уже в первый день терапии. Кроме того, рабепразол обладает максимальным среди всех ИПП потенциалом кислотосупрессии. Париет назначается в дозе 10-20 мг однократно в сутки [20].
Выбор тактики лечения
В настоящее время подробно разработаны правила медикаментозного лечения обострения ГЭРБ в зависимости от степени выраженности РЭ (см. рисунок).
Рис. Выбор лечения больных РЭ различной степени выраженности
На первом этапе ИПП назначают однократно за 30 минут до завтрака в полной дозе (20 мг омепразола, 30 мг лансопразола, 40мг пантопразола, 20мг рабепразола или 40 мг эзомепразола). Предпочтение следует отдавать Париету, действие которого по сравнению с другими ИПП наступает быстрее и держится более продолжительное время, что является несомненным преимуществом препарата. Лечение продолжают 4 недели при НЭРБ и 8 недель -- при эрозивной ГЭРБ. Если после 8-й недели терапии повреждения СОП сохраняются, следует исключить факторы, влияющие на эффективность терапии, приведенные ниже. Последующую поддерживающую терапию проводят ИПП в полной или половинной дозе "по требованию" или в режиме "выходного дня".
При недостаточно быстрой динамике заживления эрозий или наличии внепищеводных проявлений ГЭРБ следует назначать удвоенную дозу ИПП и увеличивать продолжительность лечения (до 12 недель и более). Критерий эффективности лечения -- стойкое устранение симптомов.
Подводя итог консервативному лечению ГЭРБ, следует заметить, что первоначальный энтузиазм в отношении возможности терапии все более мощными антисекреторными препаратами на сегодняшний день уменьшился. Частота клинической неэффективности лечения при ГЭРБ составляет 10-40% [21].
Причины неэффективности лечения больных ГЭРБ:
* Недостаточная приверженность больных лечению вследствие длительности схем лечения: по данным A.F. Barrison и соавт. (2001), только 55 % пациентов принимали ИПП в течение рекомендуемых 4 недель, а для 37 % этот срок составил 12 дней.
* Неправильное применение ИПП. лучше принимать ИПП за 30 минут до завтрака: по данным A.F. Barrison и соавт. (2001), более 70 % врачей первичного звена не знают этого [22].
* Несостоятельность кислотосупрессии ИПП для ряда больных (не удается поддерживать уровень рН в пищеводе выше 4,0 в течение 16-22 часов); "ночной кислотный прорыв"; "быстрые метаболизаторы" -- генетический полиморфизм изофермента 2С19 системы цитохрома Р450, определяющего способность метаболизировать ИПП быстро и медленно. Следует отметить, что Париет обеспечивает круглосуточный контроль секреции, а способность Париета поддерживать рН > 4 в ночное время выше таковой у эзомепразола [23]. Кроме того, эффект Париета не зависит от генетического полиморфизма изоферментов цитохрома Р450 [24].
* Эффективность лечения повреждений СОП значительно превышает способность ИПП избавлять от изжоги (больные с "гиперсенситивным пищеводом", "функциональная изжога").
* Рефлюктант не кислый, а щелочной ("желчный") -10-12% [21].
При возникновении проблемы резистентности к проводимой терапии в первую очередь необходимо исключить влияние субъективных факторов, таких как несоблюдение больным рекомендаций по изменению образа жизни и приему лекарств, а также неадекватное назначение препаратов лечащим врачом.
* Возможности по преодолению резистентности к терапии пациентов ГЭРБ:
* Немедикаментозные методы: соблюдение общего режима и диеты; правильный прием ИПП строго за 30 минут до завтрака (ИПП наиболее эффективны в период активации париетальных клеток пищей); ИПП не следует сочетать по времени с приемом Н2-блокаторов.
* Лечение пациентов с резистентной НЭРБ: при сохранении симптомов на фоне однократного приема ИПП рекомендуется добавлять антациды и альгинаты.
* Лечение пациентов с резистентным эрозивным РЭ: если использовались ИПП первого поколения (омепразол, лансопразол), целесообразно переходить на ИПП последующих поколений (эзомепразол, рабепразол); переходить на двукратный прием (перед завтраком и ужином); при "ночном кислотном прорыве" добавлять к терапии ИПП на ночь Н2-блокаторы, которые лучше действуют в ночное время.
Хирургическое лечение
Отсутствие эффекта от консервативной терапии, осложнения РЭ требуют принятия решения о целесообразности оперативного лечения.
Показания к оперативному лечению:
* безуспешность консервативного лечения;
* осложнения ГЭРБ (стриктуры, повторные кровотечения);
* частые аспирационные пневмонии;
* ПБ с наличием дисплазии эпителия высокой степени (из-за опасности малигнизации);