Гетерогенность ДНК определяется наличием множества семейств, различающихся нуклеотидным составом повторов, их размерами и числом. Около 1 % повторяющихся ДНК-последовательностей обладает транскрипционной активностью, и кодируют рРНК, тРНК и гистоны.
Таким образом, первичной основой структурно-функциональной дифференцированности метафазной хромосомы является гетерогенность ДНК. Для гетерохроматина характерно конденсированное состояние в интерфазе ядро.
По сравнению с эухроматином гетерохроматиновые районы хромосом репродуцируются в более поздние сроки S-периода интерфазы. При дифференциальной окраске по С-методу гетерохроматиновые сегменты выделяются как плотно окрашивающиеся С-сегменты.
В метафазной хромосоме это подразделение на эухроматин и гетерохроматин сохраняется, и структурный гетерохроматин наиболее интенсивно выявляется в виде не полностью конденсированных участков вторичных перетяжек.
В отличие от эухроматина, содержащего уникальные гены, дисбаланс по которым отрицательно отражается на фенотипе организма, изменение в количестве гетерохроматина значительно меньше влияет или совсем не влияет на развитие признаков организма.
. Хромосомные мутации
хромосома генетический мутация мейоз
Изменение хромосомного набора может происходить под влиянием разных причин и вести к нарушению генного баланса и хромосомным болезням, обусловленным числовыми или структурными изменениями хромосом (соответственно геномными или хромосомными мутациями).
К первой группе мутаций относятся те изменения, которые касаются числа хромосом. Увеличение кратности полного гаплоидного набора хромосом более чем в два раза (полиплоидия). В патологии человека проявляется как триплодия, так и тетраплодия. Возможны изменения в одной из пар в сторону утраты гомолога (моносомия) или приобретения дополнительного гомолога (например, трисомия и тетрасомия, т.е. анеуплоидия).
Среди полисомий выделяют полные, или регулярные (увеличение на целую хромосому: трисомия, тетрасомия и пентасомия) и мозаичные состояния, когда организм сформированиз 2-3 и более клеточных клонов.
В основе геномных мутаций, как правило, лежит нерасхождение либо анафазное отставание хромосом. В первом случае нарушается распределение хромосом по дочерним клеткам во время первого и второго мейотического деления. Хромосомы, которые в норме должны разделиться, остаются соединенными и вместе отходят к одному полису. Если нерасхождение происходит в двух или более последовательных делениях, то возникают три, тетра, пентасомии.
Во втором случае нарушение происходит при дроблении зиготы, возникшей из гамет с нормальным набором хромосом. В результате развивается мозаичный организм, часть клеток которого имеет нормальный (диплоидный), а другая часть - аномальный набор хромосом (увеличение или уменьшение их числа).
Чтобы отразиться на развитии организма, нерасхождение хромосом должно произойти либо в гаметогенезе, либо в первых делениях оплодотворенной яйцеклетки. Один акт нерасхождения одной из хромосом приводит к тому, что в одной из гамет будет недоставать одной хромосомы, в другой станет на одну больше. Все клетки развивающегося из нее после оплодотворения организма будут иметь или полную моносомию по затронутой хромосоме, или ее полную трисомию. Аналогичное нерасхождение в первых делениях нормальной зиготы приведет к развитию организма, часть клеток которого будет иметь моносомию, другая часть - трисомию, т.е. к развитию мозаичного организма.
Возникающие при жизни аномалии в соматических клетках не вызывают каких-либо выраженных патологических изменений, однако их накопление в соматических клетках может быть фактором, стимулирующим развитие клонов злокачественных клеток, а возможно, и процессов старения.
Структурное изменение может состоять в перемещении материала в пределах одной хромосомы (инверсия) или между двумя и более хромосомами (транслокация), не меняя сбалансированности генного набора в целом и не влияя на здоровье. Однако при образовании гамет у носителей таких перестроек образуются несбалансированные гаметы. При расхождении транслоцированных хромосом в гаметогенезе сбалансированность нарушается, гамета может приобрести хромосому с нехваткой материала или его избытком. При слиянии с нормальной гаметой другого родителя возможно четыре типа зигот: нормальная, перестроенная сбалансированная, частично трисомная и частично моносомная. Из зиготы второго типа разовьется организм носитель сбалансированной транслокации с нормальным здоровьем, из зигот 111 и IV типов разовьются организмы с хромосомными болезнями. Структурное изменение может первично изменять генный баланс хромосомы. Таковы делеции (утрата части хромосомы без ее переноса на другую) или дупликации (удвоение какого-либо хромосомного участка).
В клетке могут возникать комбинированные нарушения хромосомного набора. Большинство делеций и дупликаций летальны (если даже организм жизнеспособен, то их носители все равно не могут оставить потомство).
К внутрихромосомным перестройкам относятся:
- изохромосома - хромосома с двумя идентичными плечами: либо длинными, либо короткими. Линия разрыва проходит по центромере; инверсия - поворот участка хромосомы на 180 с последующим соединением разрывов в новом порядке. Инверсии подразделяются на пери и парацентрические в зависимости от того, одно или оба плеча вовлечены в перестройку: кольцевая хромосома - образование хромосомы в виде кольца связано с утратой ее теломерных сегментов; фрагменты хромосомы, т.е. фрагменты, не содержащие центромеры или ее части, называемые ацентрическими. К межхромосомным перестройкам относятся транслокации, среди которых выделяют: реципрокные, или сбалансированные (взаимный обмен участками без потери материала); нереципрокные, или несбалансированные (перенос участка одной хромосомы на другую с потерей или прибавлением наследственного материала); тип центрического слияния, или робертсоновский (после разрыва хромосом в околоцентромерном районе соединяются два фрагмента с центромерами, которые сливаются в одну, причем одна инактивируется). Характерны для транслокационной формы болезни Дауна.
Перестройки хромосом обозначаются следующими символами.
. Мозаицизм клеточных линий, или соотношения долей клеток с нормальным и аномальным кариотипом: 46, ХХ/47, ХХХ (50%/50%).
2. Добавочная хромосома обозначается знаком «+», например: 47, ХХ, +21- это кариотип с добавочной хромосомой 21.
3. Утрата хромосомы или ее части (делеция) обозначается знаком «-,), рядом С символом плеча либо символом del, например, синдром «кошачьего крика» можно обозначить как46, ХХ, 5р- либо как 46, ХХ, de(5 р13).
. Транслокация - t (в случае несбалансированной транслокации) или dic - дицентрик (в случае дицентрической хромосомы). Например: несбалансированная транслокация между акроцентрическими хромосомами 46, ХХ, t(14; 21) или 46, ХХ, die (14; 21) (р11; q22).
5. Реципрокная транслокация - rep. Например: 46, ХХ, rep (2; 5) (q21; q31).
. Робертсоновская транслокация - rob. Например: 46, ХХ, die (21; 21) (q11; q11), или транслокационная форма синдрома Дауна.
. Изохромосома - i. Например: 46, Х, i (Xq) = 2 длинных плеча Х - хромосомы имеются в наличии и разделены центро- , мерой.
. Инверсия - inv. Например: 46, ХХ, inv (3) (р25; q21), т.е. участок хромосомы 3, расположенный между точками р25 и q21, инвертирован.
. Инсерция - ins. Например: 46, ХУ, ins (16) (p12-pter),или вставка в конце короткого плеча; ter - конец.
. Дупликация - dиp. Например: 46, ХУ, dиp (3) (q21-qter),или дупликация по терминальному концу длинного плеча.
11. Кольцевая хромосома - r. Например: 46, ХХ, r (13).
Продолжительность жизни индивида с хромосомной перестройкой зависит от величины хромосомы, ее генного состава. Имеет значение количество генетически активного (эухроматинового) материала в хромосоме. Полные трисомии у живорожденных обнаруживаются в основном по аутосомам 8, 13, 18, 21, которые содержат больше гетерохроматинового материала по сравнению с другими хромосомами соответствующих групп, Характерной чертой врожденных пороков развития, обусловленных хромосомным дисбалансом, является их множественность и системность. Характерны черепно-лицевые дисморфии, пороки развития скелета, конечностей, пороки внутренних органов, сердца, мочеполовой и пищеварительной систем, нервной системы, отставание в росте и общем психическом развитии.
У разных индивидов одно и то же хромосомное нарушение может быть разной тяжести. Например, трисомия 21 (болезнь Дауна) и моносомия Х (синдром Шерешевского-Тернера). Внутриутробно погибает 2/3 эмбрионов с трисомией 21, доживает до рождения лишь 1 из 40-50 эмбрионов с моносомией Х.
Частота хромосомных аномалий достигает 15% у детей с олигофренией и 20-50% у детей с нарушением половой дифференцировки (в половине случаев обнаруживается мозаицизм).
При повторных и спонтанных абортах, мертворождениях, рождении детей с пороками развития с частотой до 5% у одного или обоих родителей выявляются сбалансированные перестройки хромосом.
Обнаружение хромосомных перестроек используется для картирования генов наследственных болезней. С помощью этого метода удалось картировать на разных хромосомах гены синдрома Ваарденбурга, тип 1 и тип 11; нейрофиброматоза, тип 1 и тип 11.
Установлено, что наличие хромосомных перестроек в организме связано с повышенным риском онкологических заболеваний. Так, при синдроме Дауна отмечается повышенная частота лейкозов и других новообразований.
В настоящее время этот феномен нашел свое научное объяснение. Согласно генетической теории рака обычными компонентами клеток организма являются так называемые протоонкогены, которые в результате воздействия внешних факторов вирусов, включающих их в свой геном, химических веществ канцерогенов) превращаются в онкогены и могут вызывать рак у человека. У здорового человека участки ДНК (протоонкогены) находятся в неактивном состоянии, отличаясь от онкогена лишь одним нуклеотидом. Так, например, было показано, что один из белков продуктов онкогена содержит в 12-м положении аминокислоту валин, а белок соответствующего протоонкогена - глицин. Число описываемых онкогенов быстро растет. К началу 90-х годов было описано около 20 онкогенов, а к концу века - уже более 100.
Предполагалось, что онкогены попадают в организм вместе с вирусами. Ситуация оказалась принципиально другой: вирусы захватывают протоонкогены из ДНК человека, превращаясь в опухолевые. Онкогены идентифицированы практически на всех хромосомах человека.
Таким образом, механизм превращения протоонкогена в онкоген связан с включением в протоонкоген подвижных элементов ДНК - транспозонов с их последующей амплификацией онкогенов, а также хромосомными перестройками, ведущими к внутригенным мутациям, и точковыми мутациями, приводящими, в конечном счете к несбалансированности генотипической среды.
В процессе онтогенеза ДНК постоянно подвергается воздействию факторов внешней среды и повреждается. Однако этому процессу противодействуют механизмы, устраняющие повреждения (репарации). С возрастом количество повреждений ДНК увеличивается, а системы репарации нарушаются. В результате риск онкологических заболеваний повышается.
Хромосомные перестройки встречаются практически во всех раковых клетках, однако лишь часть из них специфична для конкретной опухоли. Например, транслокация между 8-й и 21-й хромосомами характерна для острого миелоидного лейкоза, а между 9-й и 22-й хронического миелоидного лейкоза.
Хромосомные аберрации (транслокации, делеции, инсерции и др.) являются одним из механизмов активации протоонкогенов. При многих формах лейкоза обнаруживаются высокоспецифические хромосомные перестройки, типичные для одной или нескольких форм болезни.
Основная литература
1. Основы генетики: Клинико-генетические основы коррекционной педагогики и специальной психологии : учебное пособие для вузов /Е. М. Мастюкова, А. Г. Московкина ; под общ ред. В. И. Селиверстова, Б. П. Пузанова. М.: Владос, 2005. 368 с.
. Генетика : учебное пособие для вузов /В. И. Никольский. М.: Академия, 2010. 249 с.
Дополнительная:
.Асанов А.Ю.Основы генетики и наследственные нарушения развития у детей: учеб. пособие для вузов. Москва: Академия, 2003.
.Гайнутдинов И.К. Медицинская генетика. Москва: Дашков и К, 2008.
.Жимулев И.Ф. Общая и молекулярная генетика: учеб. пособие для вузов. Новосибирск: Сиб. Унив. Изд-во, 2006.
.Мастюкова Е.М., Московкина А.Г. Основы генетики (клинико-генетические основы коррекционной педагогики и специальной психологии). Москва: Владос, 2007.
.Заяц Р.Г., Рачковская И.В. и др. Общая медицинская генетика. - Ростов-на-Дону.: «Феникс», 2002.
.Клаг У.С. Основы генетики /Уильям С. Клаг, Майкл Р. Каммингс; пер. с англ. А. А. Лушниковой, С. М.Мусаткина. Москва: Техносфера, 2007.
.Топорнина Н.А. Генетика человека: практикум для вузов. Москва: Владос, 2001.
Интернет ресурсы
.#"justify">.#"justify">.http://window.edu.ru/resource/117/27117 Назарова М.Н., Тульнова Н.Н., Лавлинский А.В. Основы теории эволюции: Учебно-методическое пособие. - Воронеж: Изд-во ВГУ, 2005. - 27 с.,