Оглавление

Оглавление 2

Список сокращений 6

Термины и определения 8

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний) 9

1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) 9

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) 9

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) 10

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем 10

1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) 10

1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) 12

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики 12

2.1. Жалобы и анамнез 13

2.2. Физикальное обследование 13

2.3. Лабораторные диагностические исследования 14

2.4. Инструментальные диагностические исследования 20

2.5. Иные диагностические исследования 21

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения 22

3.1. Показания к началу терапии В-клеточного ХЛЛ 22

3.2. Первая линия лечения ХЛЛ 22

3.3. Выбор терапии ХЛЛ 2-й и последующих линий 30

3.4. Сопутствующая и сопроводительная терапия 33

3.5. Оценка ответа на лечение 34

3.6 Обезболивание 35

4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации 35

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики 36

6. Организация оказания медицинской помощи 37

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния) 39

7.1. Стадирование лимфомы из малых лимфоцитов 40

7.2. Общая выживаемость пациентов в группах по МПИ 41

7.3. Оценка ответа на лечение при ХЛЛ 41

Критерии оценки качества медицинской помощи 42

Список литературы 43

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций 48

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций 51

Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов инструкции по применению лекарственного препарата 54

Приложение А3.1. Значение маркеров вируса гепатита В при ХЛЛ 54

Приложение А3.2. Показания к началу лечения ХЛЛ/ЛМЛ 55

Приложение А3.3. Режимы лекарственного лечения ХЛЛ 55

Приложение Б. Алгоритмы действий врача 58

Приложение Б1. Алгоритм выбора первой линии терапии пациента с ХЛЛ/ЛМЛ 58

Приложение Б2. Алгоритм выбора терапии рецидива ХЛЛ/ЛМЛ 59

Приложение В. Информация для пациентов 60

Приложение Г. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях 62

Приложение Г1. Шкала оценки общего состояния пациента ECOG 62

Приложение Г2. Шкала оценки коморбидности CIRS 62

Баллы 64

0 64

1 64

2 64

3 64

4 64

Болезни сердца 64

Болезни сосудов (кровеносных и лимфатических) 64

Болезни крови (костного мозга, селезенки и периферической крови 64

Болезни органов дыхательной системы (трахеи, бронхов и легких) 64

Болезни органов чувств (глаз, носа, ушей, глотки и гортани) 64

Болезни органов верхних отделов пищеварительной системы (пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы (не включая СД) и желчного пузыря) 64

Болезни органов нижних отделов пищеварительной системы (тонкого и толстого кишечника) 64

Болезни печени 64

Болезни почек 64

Болезни органов мочеполовой системы (мочеточников, мочевого пузыря, мочеиспускательного канала, предстательной железы и половых органов) 64

Болезни органов опорно-двигательной системы (мышц, суставов, костей) и кожных покровов 64

Болезни органов центральной и периферической нервной системы (головного мозга, спинного мозга и нервов) 64

Болезни органов эндокринной системы и нарушения метаболизма (включая сахарный диабет) 64

Психические нарушения 64

Сумма баллов 64

Оценка органов и систем: 65

0 баллов: отсутствие заболеваний в этой системе органов или наличие патологии, которая не мешает нормальной жизнедеятельности, не влияет на прогноз и не требует лечения. 65

1 балл: лёгкие отклонения от нормы или перенесенные в прошлом заболевания. 65

2 балла: заболевание, при котором необходимо назначение медикаментозной терапии. 65

3 балла: заболевание, ставшее причиной инвалидности. 65

4 балла: жизнеугрожающее заболевание, требующее проведения неотложной терапии. 65

Список сокращений

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

ВБП – выживаемость без прогрессирования

ДИ – доверительный интервал

КТ – компьютерная томография

ЛМЛ – лимфома из малых лимфоцитов

МВКЛ – моноклональный В-клеточный лимфоцитоз

МНО – международное нормализованное отношение

МОБ – минимальная остаточная болезнь

МПИ – международный прогностический индекс

ОВ – общая выживаемость

ОР – отношение рисков

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХЛЛ –хронический лимфоцитарный лейкоз

Chl-G – режим иммунохимиотерапии, включающий обинутузумаб** и хлорамбуцил** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)

Chl-R – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб** и хлорамбуцил** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)

CTC – общие критерии токсичности

FCR – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб**, флударабин** и циклофосфамид** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)

FCR-Lite – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб**, флударабин** и циклофосфамид** с редукцией доз цитостатических препаратов (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)

FISH – флуоресцентная гибридизаация in situ

IGHV – вариабельные участки тяжелых цепей иммуноглобулинов

IWCLL – Международная рабочая группа по изучению хронического лимфоцитарного лейкоза

RB – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб** и бендамустин (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)

R-CD – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб**, циклофосфамид** и дексаметазон** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)

R-FCM – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб**, флударабин**, циклофосфамид** и митоксантрон** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)

R-HDMP – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб** и метил­преднизолон** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)

Термины и определения

ECOG – оценка общего состояния пациента по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group) (см. приложение Г1).

В-симптомы – неспецифические симптомы опухолевой интоксикации, включающие лихорадку (температуру тела выше 38°С) более 2 нед. подряд без признаков воспаления, ночные профузные поты, похудание на 10 % массы тела за последние 6 мес.

Лимфома из малых лимфоцитов – это В-клеточная опухоль из малых В-лимфоцитов с иммунофенотипом хронического лимфоцитарного лейкоза, характери­зующаяся наличием лимфаденопатии и/или спленомегалии с содержанием В-лимфоцитов в периферической крови ≤5 × 10⁹/л без морфологических признаков поражения костного мозга.

Синдром Рихтера – появление крупноклеточной лимфомы на фоне хронического лимфоцитарного лейкоза.

Ходжкинская трансформация – появление лимфомы Ходжкина на фоне хронического лимфоцитарного лейкоза.

Хронический лимфоцитарный лейкоз – это опухоль из малых В-лимфоцитов, характеризующаяся пролиферацией и накоплением аберрантных лимфоидных клеток в костном мозге, крови, лимфоидных тканях; критерием постановки диагноза является обнаружение абсолютного В-клеточного лимфоцитоза в крови (>5 × 10⁹/л моноклональных В-лимфоцитов). Хронический лимфоцитарный лейкоз и лимфома из малых лимфоцитов представляют собой различные проявления одного и того же заболевания.

Трансформация – развитие диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы или лимфомы Ходжкина на фоне хронического лимфоцитарного лейкоза или лимфомы из малых лимфоцитов.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) – это В-клеточные опухоли из малых В-лимфоцитов. ХЛЛ и ЛМЛ биологически представляют собой одну нозологическую форму. Отличие между ними состоит в том, что при ХЛЛ в крови наблюдается значительный лимфоцитоз (≥5000 моноклональных В-лимфоцитов), тогда как при ЛМЛ выявляется поражение лимфатических узлов, селезенки, но содержание клональных В-клеток в крови ≤5 × 10⁹/л, отсутствуют морфологические признаки поражения костного мозга.

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Молекулярный патогенез ХЛЛ – комплексный многоступенчатый процесс, который приводит к репликации клона В-лимфоцитов [1–3]. Почти во всех случаях хроническому лимфолейкозу предшествует моноклональный В-клеточный лимфоцитоз (МВКЛ), который обнаруживается высокоточными методами иммунофенотипирования у 5–15 % лиц старше 40 лет, риск развития МВКЛ увеличивается с возрастом [4]. МВКЛ инициируется комплексом факторов, который включает мутации ряда генов, антигенную стимуляцию, сигналы от микроокружения, эпигенетические модификации и, наконец, цитогенетические нарушения. В результате появляется клон лимфоцитов с фенотипом клеток ХЛЛ. Учитывая многократно преобладающую частоту МВКЛ, к развитию ХЛЛ приводят дополнительные генетические нарушения в 1 из 100 случаев МВКЛ. Клетки ХЛЛ существенно влияют на микроокружение, инициируя появление особого микроокружения и даже специали­зированных клеток (nurse-like cells), которые определяют их клональную экспансию и дают возможность переживать генотоксические стрессы. Время и химиотерапия приводят к клональной эволюции с накоплением генетических нарушений, которые делают клетки ХЛЛ все более автономными, быстро делящимися и рефракторными к терапии.

Клетки ХЛЛ/ЛМЛ экспрессируют В-клеточные антигенные рецепторы с ограниченным репертуаром специфичности. Постоянная передача сигнала через эти рецепторы и характер этой передачи являются ключевым фактором, определяющим жизнеспособность клеток ХЛЛ и также характер развития этой опухоли. Предполагается, что сигнальный путь В-клеточного рецептора не зависит от антигенов, но осуществляется автономно, возможно при взаимодействии клеток ХЛЛ друг с другом [5,6].

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ХЛЛ – самый частый вид лейкоза у взрослых. В европейских странах заболеваемость им составляет 5 случаев на 100 тыс. человек в год. Заболеваемость увеличивается с возрастом. У лиц старше 70 лет она составляет более 20 случаев на 100 тыс. человек в год. Медиана возраста на момент установления диагноза в европейских странах – 69 лет [7–10]. В Российской Федерации ХЛЛ выявляется реже: в 2017 г. заболеваемость составила 2,95 случая на 100 тыс. человек, медиана возраста на момент установления диагноза – 68 лет [11].

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

С91.1 – Хронический лимфоцитарный лейкоз

1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ХЛЛ может классифицироваться по стадиям (см. раздел 1.5.1 Стадирование), а также по группам риска (см. раздел 1.5.2 Определение групп риска) [12].

1.5.1. Стадирование

Стадию ХЛЛ устанавливают на основании физикального исследования и анализа крови по критериям J.L. Binet (табл. 1) [12]. Компьютерная томография (КТ), рентгеновское и ультразвуковое исследование (УЗИ) для установления стадии не требуется. Стадия констатируется на текущий момент, указывается в диагнозе и служит ориентиром при определении показаний к терапии.

Стадирование ЛМЛ осуществляется по результатам обследования в соответствии с критериями классификации Ann Arbor (см. раздел 7.1 данных рекомендаций) [13].

Таблица 1. Стадии хронического лимфоцитарного лейкоза по Binet

*Лимфатические области: шейные лимфатические узлы, подмышечные лимфатические узлы (c 1 или 2 сторон), паховые лимфатические узлы (c 1 или 2 сторон), печень, селезенка.