Ингибиторы протонной помпы - препараты выбора в лечении кислотозависимых заболеваний
А.А. Самсонов
Представлен современный взгляд на кислотозависимую патологию пищеварительного тракта: язвенную болезнь, гастропатию на фоне приема нестероидных противовоспалительных средств (НПВС-гастропатию), функциональную диспепсию, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ). Подчеркивается, что патологический кислотный фактор не теряет своей актуальности при язвенной болезни, является главным фактором патогенеза ГЭРБ, эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки желудка при НПВС-гастропатиях, клинических проявлений функциональной диспепсии. Рассматриваются основные ингибиторы протонной помпы, даются характеристики лекарственных средств, приводятся показания и рекомендации по их применению при различных кислотозависимых заболеваниях.
Заболевания верхних отделов пищеварительного тракта, связанные с патологическим воздействием соляной кислоты и пепсина на слизистую оболочку пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), носят название кислотозависимых. К ним относятся в первую очередь язвенная болезнь (ЯБ) желудка и ДПК, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). По материалам зарубежных и отечественных статистических исследований ЯБ страдает практически каждый десятый житель европейских стран, США или России, а распространенность ГЭРБ среди взрослого населения составляет около 40% [1,2].
Этиопатогенез основных кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта ЯБ - заболевание многофакторного генеза, однако в настоящее время в зтиопатогенезе болезни, особенно при ее дуоденальной форме, ведущее значение придается инфекционному агенту Helicobacter pybri (H. pylori). Эпидемиологические данные, полученные в различных странах, свидетельствуют о том, что практически 100% язв, локализованных в ДПК, и более 80% язв желудочной локализации связаны с персистированием H. pylori [3]. Сегодня H. pylori считают важнейшим этиопатогенетическим фактором не только ЯБ, но и хронического гастрита (тип В), дуоденита (гастродуоденита), MALT-лимфомы (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) и рака желудка.По мнению Аруина Л.И. [4], главным фактором при хеликобактерной инфекции, приводящим к поражению ДПК (язвенный дефект, дуоденит) или желудка (фундальный гастрит, раковый процесс), являются генетические особенности макроорганизма, в т. ч. определяющие уровень секреции соляной кислоты (НСl) в желудке. Если уровень секреции НСl низкий, H. pylori может колонизировать любой отдел желудка. При сохранной (повышенной) кислотности единственным местом, где может паразитировать данный микроорганизм, являются антральный отдел желудка и участки желудочной метаплазии в ДПК. Известно также, что H. pylori способен вызывать гиперсекрецию НСl, которая нормализуется после адекватной эрадикационной терапии.
Одним из механизмов, приводящим к гиперсекреции НСl, является опосредованная воспалением гиперплазия G-клеток с последующей гипергастринемией и уменьшением плотности D-клеток. Важным патогенетическим моментом является увеличение плотности энтерохромаффинных клеток, возможно вызванное длительной гипергастринемией. При этом увеличивается продукция гистамина, что ведет к стойкой гиперхлоргидрии.Кроме того, H. pylori ингибирует секрецию бикарбонатов слизистой оболочкой проксимального отдела ДПК, в результате чего снижается нейтрализация кислого содержимого в дуоденальном просвете, что еще больше усиливает пептическое повреждение слизистой оболочки ДПК и распространенность желудочной метаплазии.
Колонизация H. pylori участков желудочной метаплазии в ДПК ведет к повреждению слизистой оболочки и ее воспалению, а язвообразование происходит в связи с нарастающим ослаблением защитных свойств слизистой оболочки в отношении кислотно-пептического воздействия.В последние годы наблюдается увеличение распространенности эрозивно-язвенного поражения желудка и ДПК, возникающего на фоне приема нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), НПВС-гастропатии. Гастродуоденальные язвы возникают у 20-25 % больных, длительно принимающих НПВС, а эрозии слизистой оболочки желудка и ДПК более чем у 50 %. Причиной эндокринных симптоматических язв ДПК при гастриноме (синдром Золлингера-Эллисона), гиперпаратиреозе, сахарном диабете также является гиперпродукция НСl.ГЭРБ является хроническим рецидивирующим заболеванием, которое возникает в результате регулярного заброса агрессивного (желудочного и/или дуоденального) содержимого в пищевод. Это приводит к развитию характерных клинических симптомов (чаще всего изжоги), повреждению слизистой оболочки пищевода (эндоскопически позитивная форма) или эндоскопически негативному варианту болезни без видимых признаков поражения пищевода.
Основным в патогенезе ГЭРБ, как и при ЯБ, является нарушение баланса между факторами агрессии и защиты слизистой оболочки органа в сторону первых. К факторам агрессии относят: НСl, пепсин, лизолецитин и желчные кислоты.Среди факторов защиты слизистой оболочки пищевода выделяют:
· антирефлюксную барьерную функцию гастроэзофагеального соединения и нижнего пищеводного сфинктера;
· адекватное эзофагеальное очищение (клиренс пищевода);
· резистентность слизистой оболочки пищевода;
· адекватную моторную активность желудка и ДПК.
Ведущим патогенетическим фактором развития ГЭРБ в 93% случаев является избыточное закисление пищевода (на долю желчных рефлюксов приходится только 7%) [5]. Особое значение в патогенезе ГЭРБ, особенно ее тяжелых, осложненных форм, имеет ночной гастроэзофагеальный рефлюкс [6].Функциональная неязвенная диспепсия (ФНД), в частности ее язвенно-подобный вариант (синдром эпигастральной боли по Римским критериям III), также является кислотозависимой патологией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Под ФНД понимают патологическое состояние, проявляющееся рецидивирующей болью и/или дискомфортом (тяжесть, переполнение, раннее насыщение, отрыжка, тошнота и др.) в верхних отделах живота при отсутствии каких-либо признаков органического поражения желудка и ДПК [7]. В качестве возможных причин и механизмов, способствующих развитию ФНД, рассматривают ряд факторов, среди которых патологический кислотный фактор, возможно, играет решающую роль [8].
Принципы лечения кислотозависимых заболеваний
Базовыми лекарственными средствами для лечения кислотозависимых заболеваний ЖКТ являются антисекреторные средства, позволяющие уменьшать кислотно-пептическую агрессию желудочного содержимого. Процесс секреции НСl париетальными (обкладочными) клетками желудка регулируется многими факторами. Он основан на трансмембранном переносе протонов и осуществляется специфическим протонным насосом Н+/К+зависимой АТФазой. При активизации париетальных клеток (после приема пищи) молекулы Н+/К+-АТФазы встраиваются в мембрану секреторных канальцев и за счет энергии АТФ переносят ионы Н+ из клетки в просвет железы, обменивая их на ионы К+ из внеклеточного пространства. Этот процесс предваряет выход из цитозоля париетальной клетки хлорид-ионов. Таким образом, в секреторных канальцах обкладочной клетки образуется НСl, поступающая далее в просвет главных желез и полость желудка.
Париетальная клетка не является обособленной структурой. Она находится под влиянием вегетативной нервной системы, тесно связана с G-клетками, продуцирующими гастрин, и D-клетками, синтезирующими соматостатин. Стимуляция рецепторов париетальной клетки (М3 ацетилхолином, Н2 гистамином, G гастрином) с помощью группы вторичных сигнальных молекул активизирует работу протонных помп. Рецепторы для соматостатина, простагландинов, эпидермального фактора роста участвуют в обратном процессе ингибировании кислотной продукции.
Сегодня в арсенале врача имеются эффективные средства медикаментозного контроля желудочного кислотообразования ингибиторы протонной помпы (ИПП), позволяющие поддерживать оптимальный уровень рН желудка в течение суток и обладающие минимумом побочных эффектов. ИПП являются последней генерацией антисекреторных средств, действующих непосредственно на протонную помпу париетальной клетки, необратимо ингибируя ее активность и обеспечивая выраженный антисекреторный эффект независимо от природы кислотостимулирующего фактора.
По своей химической структуре ИПП относятся к классу бензимидазолов, отличающихся друг от друга радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах. Существует несколько препаратов этой группы: омепразол; лансопразол; пантопразол; рабепразол и эзомепразол. Особенностью всех ИПП является то, что активная форма этих соединений сульфенамид, являясь катионом, не проходит через клеточные мембраны, остается внутри канальцев и не оказывает побочных эффектов. Скорость активации и эффективность применения ингибиторов Н+/К+-АТФазы зависят от рН среды и значения константы диссоциации (рК) для каждого препарата. Оптимальным для всех видов ИПП является уровень рН от 1,0 до 2,0.
ИПП самые мощные на сегодняшний день блокаторы желудочной секреции. Они угнетают выработку НСl на 100 %, причем ввиду необратимости взаимодействия с ферментами эффект сохраняется в течение нескольких дней. Антисекреторное действие ингибиторов Н+/К+-АТФазы определяется количеством ингибитора, накопившегося в канальцах париетальной клетки, и периодом полужизни протонного насоса. Для того чтобы клетка снова начала продуцировать НСl, необходимо вновь синтезировать протонные помпы, свободные от связи с ингибитором. Продолжительность эффекта блокирования обусловлена скоростью обновления протонных помп. Обычно половина помп обновляется у человека за 30-48 часов.
Таким образом, ИПП обеспечивают активное, мощное и длительное подавление кислотной продукции. Длительность действия различных ИПП при использовании равных доз у пациентов с уровнем интрагастральной рН менее 2,0 практически одинакова. Повышение дозы ИПП приводит к увеличению его концентрации и усилению антисекреторного эффекта. Следует отметить несоответствие временных характеристик фармакокинетики и фармакодинамики. Максимальная антисекреторная активность лекарственного вещества отмечается тогда, когда его уже нет в плазме. ИПП присущ феномен функциональной кумуляции (в силу необратимости ингибирования протонной помпы идет накопление эффекта, а не препарата). После отмены ИПП восстановление продукции НСl происходит на 4-5-й день в результате ресинтеза помп. Важно отметить отсутствие феномена "рикошета" после отмены лекарственных средств этой группы.
Поскольку для образования действующей формы ИПП необходима кислая среда, оптимальная эффективность достигается при приеме препаратов за 30 минут до еды, чтобы ко времени максимальной активизации всех помп в париетальных клетках (после приема пищи) ингибитор уже присутствовал в крови. Метаболизм ИПП происходит в печени при участии двух изоформ цитохрома Р450 CYP2C19 и CYP3A4, которые обеспечивают окисление СН3-группы пиримидинового цикла, атома серы молекулы омепразола и его аналогов до гидроксисульфонов. Метаболиты выводятся из организма главным образом почками и в меньшей степени кишечником.
ИПП, особенно препараты последних поколений, селективно связываются с двумя молекулами цистеина протонного канала и оказывают более сильное воздействие на Н+/К+-АТФазу, почти не влияя на цитохром Р450 и не взаимодействуя с другими лекарственными средствами, что позволяет использовать их в различных терапевтических комбинациях.
Применение современных ИПП редко сопровождается побочными эффектами. Вместе с тем в ответ на прием большинства данных средств при длительном их применении развивается умеренная гипергастринемия с некоторым увеличением количества энтерохромаффиноподобных (ECL)-клеток, что обусловлено реакцией G-клеток слизистой оболочки желудка и ДПК в ответ на повышение рН в антральном отделе желудка.
Однако имеющийся опыт непрерывного применения омепразола в течение 10 и более лет у больных ГЭРБ показал, что никаких значимых изменений слизистой оболочки желудка за этот период времени не развивается. При длительном непрерывном (в течение 3,5 лет) приеме лансопразол а в высоких дозах наблюдалась аналогичная картина. В начале лечения содержание гастрина в сыворотке крови достоверно повышалось, достигая плато ко второму месяцу терапии, а через месяц после завершения курса лечения уровень гастрина возвращался к нормальному значению. При изучении парных биопсий слизистой оболочки желудка только у 1,2 % больных, получавших лансопразол, зафиксировано увеличение числа ECL-клеток, но ни у одного из них не было выявлено формирования узелковой гиперплазии или карциноида.
Вместе с тем в другом исследовании непрерывный прием лансопразола в течение 5 лет приводил к увеличению плотности аргирофильных клеток в фундальном отделе желудка. Основным фактором риска авторы сочли Н. pylori и связанный с ним атрофический гастрит [9]. У значительного числа больных, получавших лечение лансопразолом на протяжении 3 месяцев, возникала обратимая после отмены препарата гипертрофия париетальных клеток. Изучение парных биопсий из разных отделов желудка показало, что атрофический гастрит в теле желудка на фоне длительного лечения лансопразолом развился у 1 % пациентов, инфицированных Н. pylori. Справедливости ради следует отметить, что до лечения лансопразолом атрофический гастрит в этой группе имелся у 6,3 % больных и все они были инфицированы Н. pylori [9]. Частота кишечной метаплазии на фоне лечения лансопразолом не отличалась от таковой в группе пациентов, получавших плацебо. Сходные результаты получены при применении пантопразола, рабепразола и эзомепразола.