Таким образом, длительное применение ИПП не оказывает клинически значимого влияния на структуру слизистой оболочки желудка и, по заключению Комитета по лекарственным препаратам в гастроэнтерологии FDA (Food and Drag Administration, США), "...нет достоверного увеличения риска развития атрофического гастрита, кишечной метаплазии или аденокарциномы желудка при длительном применении ИПП".
Характеристика основных ИПП
Одним из наиболее изученных и широкоприменяемых в настоящее время ИПП является омепразол. Эффективность лечения омепразолом кислотозависимой патологии ЖКТ подтверждена результатами многочисленных рандомизированных исследований с участием более 50 тыс. пациентов с различными заболеваниями. Омепразол сменил ранитидин (блокатор Н2-рецепторов гистамина) в качестве "золотого стандарта" лечения кислотозависимых заболеваний ЖКТ. При сравнении эффективности их терапии блокаторами Н2-рецепторов гистамина и омепразолом выявлено явное преимущество ИПП в скорости купирования клинических симптомов и явлений воспаления, заживления дефектов слизистой оболочки (даже у больных с гастриномой).
Одновременно омепразол значительно усиливал антихеликобактерный эффект антибактериальных средств, входящих в эрадикационные схемы лечения. Биодоступность омепразола составляет 40-60 %, связывание с белками плазмы 95 %, максимальная концентрация омепразола в плазме достигается через 1-3 часа после приема, а период полужизни равен 0,7 часа. В стандартных схемах лечения ЯБ ДПК омепразол назначают по 40 мг/сут в два приема (утро и вечер). При использовании данной дозы препарата в течение четырех недель частота рубцевания язвенного дефекта луковицы ДПК составляет около 97 %, а язвы желудка 80-83 %.Повышению ценовой доступности омепразола широкому кругу гастроэнтерологических больных, безусловно, способствует появление его существенно более дешевых генерических препаратов, таких как, например, Гастрозол.
В фармакокинетическом исследовании была продемонстрирована биоэквивалентность Гастрозола оригинальному омепразолу. В ряде клинических исследований показана высокая терапевтическая эффективность Гастрозола при кислотозависимых заболеваниях.
Лансопразол отличается от омепразола структурой радикалов на пиридиновом и имидазольном кольцах, что обусловливает более быстрое наступление антисекреторного эффекта и обратимость его связывания с Н+/К+-АТФазой. В ряде исследований показано, что в сравнении с блокаторами Н2-рецепторов гистамина лансопразол подобно омепразолу достоверно эффективнее подавляет желудочную секрецию. Биодоступность лансопразола составляет 81-91 % (максимальная среди всех ИПП), связывание с белками плазмы 97 %, максимальная концентрация лансопразола в плазме достигается через 1,5-2,2 часа после приема, а период полужизни равен 1 часу.
Результаты контролируемых перекрестных сравнительных исследований антисекреторной активности различных ИПП в стандартных дозах к 5-му дню приема свидетельствуют, что лансопразол удерживал рН в желудке выше 4,0 в течение 11,5 часа, опережая по этому показателю пантопразол (10 часов) и лишь немного уступая омепразолу и рабепразолу (12 часов) [10]. Использование лансопразола два раза в сутки оказывает более выраженный антисекреторный эффект, чем его однократный прием. Чтобы не снижать биодоступность препарата, его следует принимать строго за 30 минут до еды и не сочетать с антацидами. После приема 30 мг лансопразола его максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5-2,2 часа и увеличивается пропорционально принятой дозе. Рекомендуемые дозы лансопразола составляют 15, 30 и 60 мг в сутки. По данным MEDLINE, при ЯБ ДПК лечебная суточная доза составляет 30 мг. Рубцевание язвы при лечении лансопразолом в течение месяца достигается в 95 % случаев.Биодоступность пантопразола равна 77 %, связывание с белками плазмы 98 %, а максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 2-4 часа после приема. По данным ряда исследований, для пантопразола характерна выраженная индивидуальная вариабельность антисекреторного эффекта. Так, после приема препарата в течение 5 дней уровень рН колебался в пределах от 2,3 до 4,3. В сравнении с блокаторами Н2-рецепторов гистамина пантопразол достоверно эффективнее подавлял желудочную секрецию. Прием пищи, а также пути введения препарата (пероральный или внутривенный) не оказывают влияния на его фармакокинетику. При лечении ЯБ пантопразол рекомендуется использовать в дозе 40 мг/сут, причем более эффективное подавление желудочной секреции происходит при приеме препарата утром.
При использовании дозы 20 мг/сут отмечается выраженная вариабельность антисекреторного эффекта. По данным многоцентровых двойных слепых исследований, частота рубцевания язв ДПК при приеме 40 мг пантопразола в течение четырех недель составила от 92 до 97 %. Применение пантопразола возможно с целью длительной поддерживающей терапии ЯБ. По данным Heinze H., Preinfalk J. и соавт. (2003) [11], использование пантопразола для лечения больных ЯБ в течение 10 и более лет не сопровождалось рецидивами заболевания и существенными побочными эффектами.
Рабепразол также отличается от омепразола структурой радикалов на пиридиновом и имидазольном кольцах. Особенность его химического строения обеспечивает более быстрое ингибирование протонной помпы благодаря способности активироваться в достаточно широком диапазоне рН. Кроме того, часть рабепразола метаболизируется неферментным путем. Биодоступность рабепразола составляет 51,8 % (не изменяется после повторного приема препарата), связывание с белками плазмы 96,3 %, максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 3-4 часа после приема, а период полужизни составляет 1 час. Подавление желудочной секреции при применении этого препарата является дозозависимым. Так, при использовании рабепразола в дозе 20 мг/сут уровень рН на седьмой день приема составил 4,2 (до лечения 1,86, в первый день приема 3,7), а в дозе 40 мг/сут 4,7 (до лечения 2,0, в первый день приема 4,4). По результатам ряда исследований прием пищи достоверно влияет на фармакокинетику препарата. Частота рубцевания язв ДПК при приеме рабепразола в дозе 40 мг/сут через четыре недели лечения достигает 91%.
Эзомепразол в отличие от омепразола содержит не смесь изомеров, а только S-изомер, поэтому в меньшей степени подвергается гидроксилированию в печени при участии цитохрома Р450 и имеет меньший системный клиренс, чем ИПП, содержащие в своей структуре и R-изомеры (омепразол). Уменьшение системного клиренса сопровождается увеличением площади под кривой "концентрация-время" и более высокой биодоступностью, благодаря чему большее количество ИПП достигает протонных помп париетальных клеток желудка, что способствует лучшему контролю над кислотной продукцией. Эзомепразол в дозе 40 мг/сут способен удерживать рН в желудке выше 4 в течение 14 из 24 часов.
Что же касается перспектив развития антисекреторной терапии, то в ближайшем будущем на фармацевтическом рынке появятся новые ИПП, превосходящие по эффективности и безопасности имеющиеся лекарственные средства. К таким препаратам относится тенатопразол, проходящий в настоящее время клинические испытания. Вместе с тем, как бы ни была эффективна терапия ЯБ современными антисекреторными средствами, их отмена рано или поздно обязательно приведет к рецидиву заболевания, что требует практически постоянного приема этих препаратов. Именно это было основной проблемой терапии больных ЯБ до открытия Н. pylori как главного этиопатогенетического фактора ЯБ, существенно изменившего терапевтическую тактику при данном заболевании.
Применение ИПП в комплексном лечении кислотозависимых заболеваний. лекарственный кислотозависимый заболевание диспепсия
Революция, произошедшая после открытия Н. pylori в понимании этиопатогенеза ЯБ и других хеликобактерассоциированных кислотозависимых заболеваний ЖКТ, коренным образом изменила сложившиеся подходы к их лечению, выведя на первый план антибиотикотерапию. При этом антисекреторные средства остаются базисным компонентом комплексной эрадикационной (направленной на уничтожение Н. pylori) терапии, т. к. ИПП, в значительной мере снижая кислотность желудка, существенно уменьшают количество Н. pylori, находящихся в стационарной фазе, и увеличивают долю делящихся микроорганизмов, делая их уязвимыми для антибиотиков. Кроме того, применение ИПП в адекватных дозах препятствует преждевременной деградации антибиотиков в желудке при низких значениях рН. Омепразол в составе первой линии антихеликобактерной терапии назначают в дозе 20 мг 2 раза в сутки; лансопразол 30 мг 2 раза в сутки; рабепразол 20 мг 2 раза в сутки; эзомепразол 20 мг 2 раза в сутки.
Достоверных различий в эффективности применения различных ИПП в составе антихеликобактерной терапии не обнаружено.В ряде случаев ИПП применяют как поддерживающую терапию или терапию резерва, когда проведение эрадикации Н. pylori по ряду причин невозможно.Для лечения и профилактики НПВС-гастропатий препаратами выбора также являются ИПП в стандартных дозах при двукратном приеме в течение суток. Эффект от их применения намного превосходит таковой от использования прочих антисекреторных и гастропротективных средств.
Наличие язвенно-подобной формы функциональной диспепсии является показанием к назначению антисекреторных средств. Обычно хороший эффект дает комбинация невсасывающихся антацидов (Алмагель, Маалокс и др.) и ИПП.В соответствии с решениями Нью-Хэйвенского согласительного совещания (1997), посвященного оптимизации лечения больных ГЭРБ, и рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации, ИПП на сегодняшний день являются препаратами выбора при лечении этого заболевания. Они должны назначаться в виде монотерапии при всех вариантах ГЭРБ: неэрозивных формах, эрозивном эзофагите и пищеводе Барретта. Основной курс лечения ГЭРБ с помощью ИПП составляет 8 недель, курс поддерживающей терапии 6-12 месяцев. При неэрозивной форме ГЭРБ назначают омепразол в дозе 20 мг/сут или лансопразол 30 мг/сут. Рабепразол рекомендуется применять однократно до завтрака в дозе 10 мг, при неэффективности время приема следует подбирать по данным суточной рН-метрии.
При эрозивной форме ГЭРБ омепразол назначается в суточной дозе 40 мг (в два приема), рабепразол 20 мг однократно до завтрака (при неэффективности время приема следует подбирать по данным суточной рН-метрии). Поданным мета-анализа, эффективность различных ИПП (лансопразол, омепразол, рабепразол, пантопразол и эзомепразол) с точки зрения скорости купирования клинической симптоматики к 4-му дню терапии и заживления эзофагита к 8-й неделе лечения была очень близкой [12]. Возможен прием препаратов "по требованию", т. е. только при возникновении симптомов (изжоги).С момента публикации рекомендаций I Маастрихтского консенсуса (1996), подтвержденных Маастрихтом III (2005), по лечению пациентов с хеликобактерассоциированной патологией предполагаемый длительный прием ИПП больными ГЭРБ является показанием к проведению эрадикационной терапии у хеликобактер-позитивных лиц. Это объясняется прогрессированием хеликобактерного гастрита, нарушением обновления клеток слизистой оболочки желудка в результате миграции Н. pylori из антрального в фундальный отдел желудка и колонизацией последнего при стабильно высоких значениях рН на фоне длительного приема ИПП. В дальнейшем появилось большое количество сообщений, свидетельствующих о возрастании частоты симптомов ГЭРБ после успешной эрадикационной терапии.
Теоретически риск развития ГЭРБ de novo может быть более высоким у жителей Азии, где колонизация наиболее агрессивными CagA-позитивными штаммами Н. pylori и фундальный фенотип гастрита встречаются значительно чаще, чем в странах Западной Европы. Тем не менее исследование, проведенное в Японии, показало, что даже у японцев после эрадикации Н. pylori симптомы ГЭРБ не являются длительно персистирующими у большинства пациентов [13]. В частности, среди 45 больных с развившимся после эрадикации Н. pylori эзофагитом длительное применение блокаторов желудочной секреции потребовалось только 8 пациентам, а у 79 % больных эзофагит самостоятельно редуцировался без какого-либо лечения в сроки от 3 до 5 лет.
В целом при лечении кислотозависимых заболеваний ИПП имеют ряд преимуществ перед прочими антисекреторными средствами, в первую очередь блокаторами Н2-рецепторов гистамина, что обусловлено их более сильным, быстрым, продолжительным и достаточно предсказуемым антисекреторным действием. При этом для достижения антисекреторного эффекта обычно требуется небольшая доза препарата. Лекарственные средства данной группы практически не имеют побочных эффектов, что делает возможным их продолжительное применение в качестве поддерживающей терапии. Длительный прием ИПП сопровождается низким риском развития диспепсических расстройств и лекарственного взаимодействия. Однако при наличии инфекции Н. pylori длительное применение ИПП может способствовать прогрессированию атрофии слизистой оболочки желудка, что требует назначения эрадикационной терапии.
Литература
1. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Избранные лекции по гастроэнтерологии. М., 2001.
2. Лапина Т.П. Современные подходы к лечению кислотозависимых и Н. pylori-ассоциированных заболеваний // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 1. С. 21-26.
3. Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина Т.Л. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. М., 1999. 255 с.
4. Аруин Л.И. Из 100 инфицированных Н. pylori рак желудка возникает у двоих. Кто они? // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004. № 1. С. 12-18.
5. Пиманов С.И. Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь. Руководство для врачей. М., 2000.
6. Пасечников В.Д. Ключи к выбору оптимального ингибитора протонной помпы для терапии кислотозависимых заболеваний // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2004. № 3. С. 32-40.
7. Talley TJ, Stanghellini V, Heading RC, et al. Functional gastroduodenal disoders Rome II: Amultinational consensus Document on functional gastrointestinal disorders. Gut 1999; 45(Suppl. 11Ш7-42.
8. Шептулин А.А. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении синдрома функциональной диспепсии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2003. № 1. С. 19-25.
9. Исаков В.А. Безопасность ингибиторов протонного насоса при длительном применении // Клиническая фармакология и терапия. 2004. № 13(1). С. 26-32.
10. Mearin F, Ponce J. Potent acid inhibition: summary of the evidence and clinical application. Drugs 2005;65(Suppl. 1);113-26.
11. Heinze H, Preinfalk J, Athmann C, et al. Clinical efficacy and safety of pantoprasole in severe acid-peptic disease during up to 10 years maintenanse treatment. Gut 2003;52(Suppl. VI):A63
12. Varil N, Fennerty M. Systematic review: direct comparative trialsof the efficacy of proton pump inhibitors in the management of gastro-oesophageal reflux disease and peptic ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1301-07.
13. Leodolter A, Wotle K, Peitz U, etal. Helicobacter pylori genotypes arid expression of gastritis in erosive gastro-oesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol 2003;38:498-502.