Стоимость станции, включающей три непрерывно работающих ускорителя,
составляет примерно 5,5 - 6 млн. долларов [11].
Термин «пролонгированная лекарственная форма» применяется для характеристики лекарственных препаратов, которые в терапевтической дозе обеспечивают длительный период лечебного действия с постепенным высвобождением ЛВ. Эффективно действующая концентрация ЛВ в организме больного создается однократным (одноразовым) приемом и поддерживается на терапевтическом уровне без резких колебаний в течение нескольких часов, суток, дней и даже месяцев. ЛФ пролонгированного действия должны удовлетворять ряду требований:
концентрация биологически активного вещества по мере высвобождения из ЛФ не должна подвергаться значительным колебаниям и быть оптимальной в организме в течение определенного периода времени;
вспомогательные вещества, вводимые в ЛФ, должны полностью выводиться из организма или инактивироваться и быть безопасными;
методы пролонгирования должны быть дешевыми и простыми в исполнении и не оказывать отрицательного воздействия на организм.
При создании пролонгированных ЛФ, учитывая движение ЛВ в организме, исследования могут протекать по трем направлениям:
пролонгирование за счет уменьшения или замедления скорости выделения ЛВ из организма;
замедление скорости биотрансформации ЛВ;
уменьшение скорости всасывания препарата при приеме.
На практике чаще всего пользуются последним, так как первые два направления часто предполагают введение вспомогательных веществ, не индифферентных для организма, а также требуются при этом глубокие биофармацевтические исследования со сложным фармакокинетическим анализом.
Матричные таблетки. Такие таблетки сравнивают с губкой, поры которой заполнены смесью лекарственного вещества с индифферентными легкорастворимыми наполнителями - лактозой, полиэтиленгликолем, маннитом. В качестве материала для каркаса пригодны вещества, образующие прочную, нерастворимую, имеющую достаточно большую по объему (не менее 30-40%), пористую систему, не набухающую при контакте с жидкостью. С этой целью применяют самые разнообразные соединения органической и неорганической природы: поливинилхлорид, полиэтилен, поливинилацетат, полимеры и сополимеры кислот акриловой и метакриловой, моно-, ди- и триглицериды, смеси жирных кислот и спиртов, эфиров и воска, бария и кальция сульфаты, ди- и трикальций фосфат. Изготавливают такие таблетки прямым прессованием соответствующих порошковых смесей, или гранулятов.
Лекарственные композиции продленного действия также готовят с использованием смесей водорастворимых полимеров (поливинилпирролидона, метилцеллюлозы) или водонерастворимых (этилцеллюлозы) с низкомолекулярными веществами, нерастворимыми в воде (кальция стеарат), с добавлением воска и других жироподобных веществ. Содержание воска колеблется от 15 до 50%, поливинилпирролидона от 5 до 15%, ацетофталатцеллюлозы от 1 до 5%. В качестве ЛВ рекомендованы теофиллин, нитранол, эфедрин.
Производятся длительно действующие таблетки адренергических, холинергических, противосудорожных ЛВ, стероидов, антибиотиков, в которых скорость высвобождения контролируется за счет введения в матрицу смесей поливинилпирролидона и карбоксивинилового полимера, а в защитный покрывающий слой - эфиров целлюлозы, спирта поливинилового и других полимеров.
Примерами матричных таблеток являются: «Клацид» (содержащий антибиотик кларитромицин), «Арбифлекс» (пентоксифиллин), «Сорбифер-Дурулес» (комплекс солей железа с аскорбиновой кислотой).
Микрокапсулы. Это перспективное направление создания пролонгированных ЛФ. Микрокапсулы могут вводиться в организм различными способами: перорально (в виде таблеток, капсул), локально (в виде аппликаций, мази, пластыря), парентерально (внутримышечно, внутрибрюшинно, внутривенно). Микрокапсулированные ферменты могут применяться в экстракорпоральных шунтах.
В зависимости от типа оболочки микрокапсулированные ЛВ могут по-разному проявлять свое действие в организме: оставаться внутри нерастворимой оболочки (ферменты, антитела), либо быстро или медленно высвобождаться из микрокапсул.
Оболочка микрокапсул может быть непроницаемой, проницаемой и полупроницаемой. Для создания препаратов пролонгированного действия получают микрокапсулы с проницаемой и полупроницаемой оболочками. Проницаемые оболочки имеют такие размеры пор, через которые капсулированное вещество свободно проникает за счет диффузии в окружающий раствор. Варьируя толщину оболочки микрокапсул, получают препараты с контролируемой скоростью высвобождения. Возможны варианты создания микрокапсул продленного действия с непроницаемой оболочкой, которая под действием окружающей среды набухает, при этом полимерная сетка раздвигается, а оболочка становится проницаемой для ЛВ.
В качестве пленкообразующих материалов для микрокапсул продленного действия используют гидрофобные производные целлюлозы (этил-, ацетил-, ацетилфталил, ди- и тринитроцеллюлоза и др.), полисилоксаны, поликарбонаты, поливинилацетаты и др.
В медицинской практике используют таблетки «Нитрогранулонг», полученные из микрогранул нитроглицерина продленного действия. Микрогранулы получают продавливанием смеси, состоящей из 4% нитроглицерина в этилацетате с бария сульфатом, парафином жидким, растворами этилцеллюлозы и сахаром молочным. Примерами таблеток типа ретард из микрокапсул являются также «Нитронг» и «Сустак».
Биорастворимые лекарственные пленки (БЛП). БЛП относятся к аппликационным ЛФ и предназначены для чрескожного введения в организм биологически активных веществ(БАВ) различного происхождения.
БЛП относятся к классу матричных терапевтических систем диффузионного типа. Физико-химической основой функционирования БЛП являются невысокие скорости растворения и диффузии веществ из полимерной матрицы. Регулирование процесса осуществляется путем медленной диффузии молекул биологической жидкости в полимер, с последующим его набуханием, биодеструкцией и выходом ЛВ через поры набухшего полимера, что обеспечивает пролонгированность действия и постоянство концентрации ЛВ при прямом контакте системы со слизистой оболочкой полости рта и твердыми тканями.
Разработано более 20 составов БЛП различного спектра действия: иммуномодулирующие, стимулирующие функцию ЦНС, основной обмен, антистрессовые (женьшень, левзея, элеутерококк, лимонник), успокаивающие (валериана), противовоспалительные, антисептические, вяжущие, антиаллергические (тысячелистник, лапчатка, ромашка, ромазулан, шалфей, прополис - «Пропэкс», чага, хлорофиллин натрия - «Крона», эраконд, «Пиявит», мумие, аекол, солкосерил, экстракт «Полифит»), витаминизирующие (шиповник).
Актуальность создания БЛП объясняется тем, что они обладают рядом преимуществ по сравнению с традиционными лекарственными формами(ЛФ), позволяют индивидуализировать лечение с учетом многих факторов, определяющих развитие патологического процесса, позволяют реализовать весь комплекс медико-биологических требований к аппликационным ЛФ.
Основным принципом при создании полимерных пленок является обеспечение
ограничения высвобождения БАВ из лекарственной формы с помощью различных
полимерных дозирующих устройств. Если необходимое для получения
терапевтического эффекта высвобождение БАВ существенно превышает поток
насыщения, то такое лечение невозможно. Поэтому, комбинируя различные материалы
композиционной матрицы, можно подобрать нужную дозировку ЛВ [14].
Основная задача систем с контролируемым высвобождением лекарственных веществ (ЛВ) - создать и постоянно поддерживать заданный уровень концентрации ЛВ в организме.
Преимущества лекарственных форм с контролируемым высвобождением:
возможность быстрого достижения и длительного поддержания необходимого уровня концентрации ЛВ в биожидкостях и тканях организма (от нескольких часов до нескольких лет);
уменьшение или практически отсутствие колебаний концентрации ЛВ в крови;
снижение или полное исключение побочных действий ЛВ;
сокращение частоты приема ЛФ;
сокращение дозы лекарственных веществ (экономический эффект);
облегчение применения лекарственных форм (при отсутствии медицинского персонала).
Примеры таких ЛФ:
Микрокапсулы - это емкости, ограниченные полимерной оболочкой и содержащие ЛВ. Предназначены для внутрисосудистого введения вблизи определенного органа или ткани.
Микросферы - это матричные системы на основе чаще всего биодеструктирующих полимеров, в которых диспергировано лекарственное вещество (их размеры могут быть 200-300 мкм). Предназначены также для внутрисосудистого введения. Например: микрокапсулы и микросферы содержащие цитостатики широко применяются для лечения опухолей.
Липосомы - это искусственно получаемые, замкнутые, сферические частицы, образованные бимолекулярными липидными слоями, чаще всего фосфолипидами, с водным пространством между ними. Они могут быть однослойные и многослойные.
Могут быть предназначены для внутрисосудистого, внутриполостного и наружного применения. Они не проникают через гематоэнцефалический барьер и клубочковый аппарат почек, слабо проникают в сердечную и скелетные мышцы. Включают различные ЛВ.
Нанокапсулы - это лекарственная форма, получаемая полимеризацией мицелл. Размер от 10 до 1000 нм. Общая схема их получения состоит из солюбилизации ЛВ, при которой оно включается в мицеллы. При определенных условиях (Ph, t) солюбилизированный раствор взаимодействует с раствором полимера. Процесс полимеризации может быть инициирован дополнительным УФ облучением. Например, в 2001 году фирма “Novavaх” разработала новые системы доставки на основе мицеллярных наночастиц для гормонозамещающей терапии на основе этинилэстрадиола “Estrasorb” и на основе тестостерона “ Androsorb”.
Наносферы - это липидные частицы размером, не превышающим 0,2 мкм, которые включают в себя адсорбированное вещество, то есть матричные системы. При получении их, в качестве вспомогательных веществ, используют лецитин, соевое масло, пальмитиновую кислоту и др. Например, разработаны наносферы с противоопухолевыми препаратами, стероидными гормонами и др.
Ниосомы - это осмотически активные пузырьки, получаемые гидратированием смеси неионогенных поверхностно-активных веществ (ПАВ) и холестерина с включенными водорастворимыми ЛВ. Их диаметр колеблется от 300 до 900 нм. По своему поведению в организме они очень напоминают липосомы.
Антитела - это белки глобулярной фракции сыворотки крови, образующиеся в ответ на введение в организм различных антигенов, например, опухолевых клеток. Их используют в лекарственных формах в качестве элементов «узнавания», дополнительно к ЛВ. При этом образуются коньюгаты типа «лекарственное вещество - антитело».
Гликопротеиды - сложные комплексные соединения полисахаридов с белками, причем углеводная часть придает белку большую специфичность. Таким образом, лекарственные формы с гликопротеидами могут локализоваться в клетках печени, щитовидной железы, лейкоцитах и т.д.
Молекулярные и специальные подложки действуют аналогично, доставляя ЛВ к мишеням рецепторам на различных клетках организма.
К направленным системам доставки ЛВ к месту их действия с активным
механизмом индуцирования за счет внешних воздействий магнитного поля относятся
магнитоуправляемые системы. Это разновидность терапевтических систем, в основе
создания которых лежит разработка специальных полимерных матриц и включение в
них частиц различных металлов и неметаллов (Fe, Cr, C, Mn, Si и др.) Под
действием внешнего магнитного поля осуществляется транспорт ЛВ к органу-мишени
и активное их высвобождение [14].
Двухслойные таблетки - это дозированная форма, которая приобретает все большую популярность по всему миру. Разделение 2 АФИ с помощью 2 разных слоев обеспечивает определенные преимущества для таблеток, в которых 2 смешанных АФИ.
Технология производства двухслойных таблеток дает ряд преимуществ:
Разделение АФИ, которые являются несовместимыми
Разное время распада для каждого слоя
Производство двухслойных таблеток сложнее, чем прессование однослойных таблеток. Обычно однослойные таблетки прессуются с использованием специальных роторных таблеточных прессов. Для двух слоев требуются две фазы прессования, два места подачи и одно - выброса. За время производства одной партии происходит два индивидуальных цикла прессования для производства одной таблетки.
ПРОИЗВОДСТВО ДВУХСЛОЙНЫХ ТАБЛЕТОК
Большинство таблеточных прессов для производства двухслойных таблеток предполагают шесть ступеней производства:
. Наполнение матрицы порошком для первого слоя
. Предварительное прессование первого слоя с уменьшенным усилием прессования - подготовительный этап для второго слоя
. Регулирование объема матрицы для второго слоя
. Наполнение матрицы порошком для второго слоя поверх первого слоя
. Прессование целых таблеток
. Выброс таблеток
Ступень 3 имеет большое значение, т.к. нижний пуансон толкает таблетку на более высокую позицию внутри матрицы. Во время толчка таблетка должна не сломаться, т.е. должна обладать достаточной прочностью. Иначе говоря, сила прессования на первой ступени должна быть низкой, т.к. все связующие вещества на этом этапе снижают свои свойства прессуемости. Таким образом, для первой ступени требуется связующее, которое обеспечит хорошую твердость при никой силе прессования, а также пористую поверхность.
Рекомендации по разработке рецептур для двухслойных таблеток
Большое значение для двухслойной таблетки имеет контакт между поверхностями двух слоев. Площадь контакта должна удерживать два слоя вместе не только после прессования, но и в течение всего срока годности. Свойства площади контакта зависят от связующих вспомогательных веществ.
Пористые поверхности обеспечивают хорошую связующую способность двух
слоев. Для получения пористой поверхности необходимы грубые связующие с высокой
удельной поверхностью. Более того, частицы, формирующие контакт, не должны
менять своих свойств с течением времени. Они должны быть стабильны. Некоторые
кристаллы меняют свою разновидность со временем, что может ослабить связующую
силу двух слоев. К примеру, лактоза, кристаллическая структура которой
меняется. Дозировка лубрикантов также влияет на площадь контакта: чем выше
концентрация лубриканта, тем слабее контакт, особенно при использовании
гидрофобных лубрикантов, таких, как стеарат магния [11].
Известно, что магнитные поля (МП) с определенными биотропными параметрами обладают противовоспалительным, антимикробным, седативным, анальгетическим, противоотечным действием и др. Сочетание магнитных полей с ЛФ значительно повышает БД ЛВ и зачастую позволяет создать ЛФ с контролируемой скоростью высвобождения.
Для придания лекарственной форме магнитных свойств в состав вводят мелкодисперсный магнитный материал, чаще всего это ферра- и ферри-магнетики. Таким образом, магнитная ЛФ (магнитоуправляемая ЛФ) представляет собой сложный
комплекс ЛВ, вспомогательных веществ и магнитных наполнителей. Магнитные наполнители - это вещества, способные сильно намагничиваться под действием даже слабого МП и сохранять намагниченность при устранении источника МП.
Классификация МЛФ
. Магнитные жидкости (МЖ).
. Магнитореологические суспензии (МРС).