* Полное исчезновение изжоги - 7 последовательных дней без изжоги
Большое внимание, наряду с заживлением эрозий, было уделено динамике симптомов, в первую очередь, изжоги. Было показано, что эзомепразол купирует изжогу быстрее, чем омепразол и лансопразол, и обеспечивает заживление эзофагита за более короткие сроки. Уменьшение сроков, необходимых для ликвидации изжоги, и увеличение процента больных с полным купированием этого симптома при приеме эзомепразола, по сравнению с омепразолом, представлены в таблице. По данным исследования EAZEE, в группе больных, получавших эзомепразол, полное купирование изжоги наступило быстрее, чем в группе лансопразола, как по оценке врачей-исследователей, так и по анализу дневников пациентов. Также быстрее удалось избавить больных от изжоги в ночное время.
Возможно ли при эрозивном эзофагите использовать отсутствие изжоги у пациента через 4 недели лечения как критерий заживления эрозий пищевода? Оказалось, что при назначении эзомепразопа можно с большей уверенностью трактовать ликвидацию изжоги в качестве прогностического признака заживления ззофагита, чем при применении омепразола. Так, через 4 недели лечения эзомепразолом явления эрозивного эзофагита стихали у 83% больных с полным исчезновением изжоги, тогда как при терапии омепразолом такой результат был достигнут только через 8 недель. Через 4 недели в группе омепразола полное исчезновение этого симптома отмечалось лишь у 73% пациентов (рис. 2) [16].
Успешное поддержание ремиссии после заживления эрозий при рефлюкс-эзофагите традиционно ассоциируют с отсутствием изжоги. Эзомепразол в дозе 20 мг доказал свою эффективность в качестве поддерживающей терапии рефлюкс-эзофагита [14,27]. В исследовании Metropole поддерживающее лечение проводили эзомепразолом и лансопразолом (в половинных суточнык дозах от стандартных - 20 мг и 15 мг соответственно).
В группе, получавшей эзомепразол, было больше больных без изжоги и через 1 месяц, и через 3 и 6 месяцев наблюдения (р<0,05); через 6 месяцев эзомепразол достоверно эффективнее лансопразола предотвращал и эпигастральную боль, и регургитацию (кислая отрыжка) [17].
Рис 2. Исчезновение изжоги как прогностический фактор заживления зрозий при зрозивном эзофагите (по Kahrilas Р.J. и соавт., 2000)
Для того чтобы оценить эффективность терапии неэрозивной ГЭРБ критерий эндоскопического улучшения состояния слизистой оболочки, естественно, не может быть использован. Поэтому при проведении клинических исследований опираются на симптоматический ответ на проводимое лечение. Им можно считать отсутствие изжоги в течение как минимум 7 дней. При сравнении омепразола в дозе 20 мг и плацебо (курс 4 недели) при эндоскопически негативной ГЭРБ ингибитор протонной помпы привел к полному купированию изжоги у 57 % больных против 19 % - в группе плацебо [5].
В настоящее время природа эндоскопически негативной ГЭРБ активно изучается. Складывается впечатление, что неэрозивная ГЭРБ, несмотря на существенное отрицательное влияние на качество жизни, не прогрессирует в эрозивный эзофагит, и с этой точки зрения ее прогноз благоприятен. Этот факт в сочетании с необходимостью длительного приема мощных антисекреторных препаратов привел к формированию нового терапевтического подхода к лечению эндоскопически негативной ГЭРБ - к терапии "по требованию", когда прием ингибитора протонной помпы предписывается только при возникновении изжоги.
Эта современная тактика лечения была отработана при долговременном лечении пациентов эзомепразолом в дозе 20 мг. Оказалось, что для поддержания хорошего самочувствия большинству пациентов достаточно принимать 20 мг эзомепразала 1 раз в 3 дня. В контрольной группе пациентов, принимавших плацебо и имевших открытый доступ к антацидным препаратам, пожелали закончить участие в 6-месячном исследовании только 48 % больных, в основном из-за наличия изжоги. В группе больных, принимавших эзомепразол в режиме "по требованию", этот показатель достигал 85 %, в основном благодаря адекватному контролю симптоматики [25]. В другом широкомасштабном исследовании с похожим дизайном пожелали продолжить лечение эзомепразолом в дозе 20 мг "по требованию" в течение 6 месяцев 92% пациентов, а в группе плацебо этот показатель составлял лишь 58% [26].
Одним из наиболее интригующих фактов оказалось то, что не у всех больных можно провести четкую корреляцию между наличием и выраженностью симптомов и обьективными данными патологического гастроэзофагеального рефлюкса, полученными при рН-метрии. Наиболее актуальна эта проблема именно при эндоскопически негативной ГЭРБ. Уместно вспомнить одно из положений Генвальской конференции: у меньшей части больных рефлюксной болезнью пусковым моментом для индуцированных рефлексом симптомов могут стать нормальные уровни кислоты и пепсина. Высказано предположение, что повышенная чувствительность пищевода к агрессивным воздействиям может иметь большее значение именно при неэрозивной форме ГЭРБ [10]. Следует отметить еще один неожиданный факт: показано, что больные без эзофагита хуже отвечают на "антирефлюксную" терапию, чем пациенты с эрозивным эзофагитом [19, 23].
Несмотря на кажущееся единообразие неэрозивной рефлюксной болезни (при наличии симптомов, в первую очередь изжоги, отсутствуют эндоскопические находки), имеются данные, свидетельствующие в пользу неоднородности пациентов с этой формой ГЭРБ. У одной подгруппы больных верифицируется большая подверженность слизистой оболочки пищевода действию кислоты, т.е. значительный интервал времени с рН<4. С помощью современных методов эндоскопии, использующих увеличение, в данной подгруппе можно выявить минимальные повреждения слизистой оболочки. У другой части пациентов время с рН<4 нельзя считать патологическим, однако обнаруживается положительная связь симптоматики с рефлюксом несмотря на его "физиологические" характеристики. В данном случае речь идет о гиперчувствительном пищеводе. В обеих ситуациях помогает пациенту мощная антисекреторная терапия. По мнению некоторых исследователей, например Quigley ЕММ [21], можно выделить еще одну подгруппу: как считает этот автор, между эндоскопически негативной рефлюксной болезнью и функциональной диспепсией существует феномен наложения (overlap).
Взаимоотношение ГЭРБ и функциональных расстройств требует пояснения. В материалах согласительной конференции по функциональным заболеваниям желудочно-кишечного тракта [24], в разделе, посвященном функциональной диспепсии, отмечено, что пациенты с преобладающим симптомом изжоги (жгучая загрудинная боль) не имеют синдрома функциональной диспепсии в соответствии с определением этого состояния и практически во всех случаях страдают от ГЭРБ. Некоторые больные с функциональной диспепсией могут иметь и изжогу, но выраженную гораздо в меньшей степени, чем симптомы диспепсии - дискомфорт или боль в эпигастрии. Таким образом, в этом случае изжога по отношению к диспепсии имеет второстепенное значение. Участники согласительной конференции высказались против выделения так называемого рефлюксоподобного варианта функциональной диспепсии.
Не следует забывать и о существовании функциональной изжоги, выделенной наряду с другими функциональными расстройствами Согласительной конференцией по функциональным заболеваниям желудочно-кишечного тракта. Диагностическими критериями функциональной изжоги названы: жгучее дискомфортное ощущение или жгучая боль за грудиной; отсутствие патологического гастроэзофагеального рефлекса, ахалазии и других определенных нарушений моторики пищевода (на протяжении 12 недель, необязательно последовательных, в течение предшествующих 12 месяцев). Лечение этого состояния вряд ли можно считать разработанным: показан эффект ИПП, но он не столь выражен, как при ГЭРБ [9]. В практическом здравоохранении дифференциальный диагноз эндоскопически негативной ГЭРБ и функциональной изжоги сопряжен, вероятно, с определенными сложностями: необходимо суточное мониторирование рН, так как только по данным расспроса и эндоскопического исследования установить различие невозможно. Серьезных исследований по этой проблеме на уровне практического здравоохранения не проводилось, и распространенность функциональной изжоги в популяции неизвестна. Поэтому решающим для врача является в этой ситуации использование ингибитора протонной помпы: успешное купирование изжоги, которое мы вправе прогнозировать у подавляющего большинства пролеченных пациентов, будет свидетельствовать в пользу рефлюксной природы симптоматики и обеспечит хорошее самочувствие больным.
Применение короткого курса ингибитора протонной помпы при условии хорошего и быстрого симптоматического ответа расценивается как надежный диагностический тест для подтверждения ГЭРБ. Возможно ли использовать эзомепразол с диагностической целью? Согласно результатам специального исследования, в которое были включены пациенты с изжогой и соответственно подозрением на ГЭРБ, чувствительность симптоматического ответа на эзомепразол в дозе 40 мг при сравнении с данными эндоскопии и рН-метрии для подтверждения наличия ГЭРБ составила 79-86 % после 5 дней приема препарата. В первые дни назначения эзомепразола показатель чувствительности возрастал, а после 5 дня применения чувствительность не изменялась, что свидетельствует о достаточности такой продолжительности курса пробной терапии в целях подтверждения диагноза ГЭРБ [15].
Принципиальное значение для установления природы и стандартов ведения эндоскопически негативной рефлюксной болезни имеет исследование CHEER [4]. Сравнение эффектов ранитидина (300 мг) и эзомепразола (40 мг) у больных с симптоматической ГЭРБ проводили не только на основании анализа симптомов, но и гистологической картины. После 4 недель лечения полностью удалось купировать изжогу у 47,1% больных на фоне эзомепразола и только у 31,8% - на фоне ранитидина. При повторных морфологических исследованиях было убедительно показано, что при применении эзомепразола более выражены положительные гистологические изменения: уменьшение гиперплазии клеток базального слоя эпителия, укорочение сосочков и сокращение межклеточного расстояния. Одинаковые, стереотипные гистологические изменения, обнаруженные при эрозивном эзофагите и симптоматической (неэрозивной) ГЭРБ, говорят о единых механизмах их патогенеза, что имеет большое значение для развития наших представлений о многообразии рефлюксной болезни.
Таким образом, изжога является кардинальным симптомом ГЭРБ у подавляющего большинства больных. Современная терапия ГЭРБ с использованием ИПП позволяет адекватно контролировать изжогу и улучшать качество жизни пациентов. Одним из наиболее перспективных препаратов в этой области стал эзомепразол.
Литература
1. Курилович С.А., Решетинков В.О. Эпидемиология заболеваний органов пищеварения в Западной Сибири. Новосибирск. 2000. С. 165.
2. Решетников О.В., Курилович С.А., Терешенок И.Н. и соавт. Диспепсия и гастроэзофагеальный рефлекс у подростков // Терапевтический архив. 2002. № 2. С. 9-13.
3. Цуканов В.В., Гаркун О.Л. Клинико-морфрологические особенности H.pylori-ассоциированных заболеваний у сельского населения Тывы // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., калопроктол. 2002. №5. (приложение № 17). С 41.
4. Armstrong D, Veith М, Deprez P, et al. Esomeprazole therapy and esophageal histology in endoscopy-negative reflux disease - the CHEER study. DDW 2003.
5. Bate C.M., Griffin S.M., Keelimg P.W. et аl. Reflux symptom relief with omeprazole in patients without unequivocal oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 1996;10:545-47.
6. Carlsson R., Dent J., Bollenig-Sternevald E. The usefulness of а structured questionnaire in the assessment of symptomatic gastroesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol 1998;33:1023-9.
7. Castell D.O., Kahrilas P.J., Richter J.E. et al. Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) in the treatment of erosive oesophagitis. Amer J Gastroenterol 2002;97575-83.
8. Chiba N., De Gara Cl., Wilkinson J.M. et al. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gаstroesophageal reflux disease: а meta-analysis. Gastroenterology 1997;112:1798-810.
9. Clouse R.E., Richter J.E., Heading R.C. et al. Functional esophageal disorders. Gut 1999;45(suppl. II):II37-II42.
10. Dent J., Brun J., Fendric A.M. et al. An evidence-based apprisal of reflux disease management - the Genval Workshop Report. Gut 1999;44(supp.2):S1-16.
11. Dimenas E. Methodological aspects of evaluation of quality of life in upper gastrointestinal diseases. Scand J Gastroenterol 1993;28(suppl. 199):18-21.
12. Heartburn across America: а Gallop Organization National Survey. Princeton NJ: Gallop Organization, 1988.
13. Joelsson В., Johnsson F. Heartburn - the acid test. Gut 1989;30:1523-5.
14. Johnson D.A., Benjamin S.B., Vakil N.B. et аl. Esomeprazole once daily for 6 months is effective therapy for maintaining healed erosive eosophagitis and for controlling gastroesophageal reflux disease symptoms: а randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety. Amer J Gastroenterol 2001;96:27-34.
15. Johnsson F., Hatlebakk J.G., Klintenberg A.C., Roman J. Symptom-releiving effect of esomeprazole 40 mg daily in patients with heartburn. Scand J Gastroenterol 2003;38 347-53.
16. Kahrilas P.J., Falk J.V., Johnson D.A. et al. Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazolein reflux oesophagitis patients: а randomized controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1249-58.
17. Lauritsen К, Deviere J, Bigard М.А. et al. Esomeprazole 20 mg and lansoprazole 15 mg in maintaining healed reflux oesophagitis: Metropole study tresult. Aliment Pharmacol Ther 2003;17 (suppl.1):25-7.
18. Lind Т, Havelund Т, Lundell L, et al. On demand therapy with omeprazole for the long-term management of patients with heartburn without oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:907-14.
19. Martinez S.D., Malagon I.B., Gaveral H.S. et al. Non-erosive reflux disease - acid reflux and symptom pattern. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:537-45.
20. Pare P, Armstrong О, Pericak О, Pyzyk M. Pantoprazole rapidly improves health-relatedquality of life in patients with heartburn: a prospective, randomized, double blind comparative study with nizatidine. J Clin Gastioenterol 2003;37:132-8.
21. Quigley EMM. New developments in the pathophysiology of gastroesophayeal reflux disease: implications for patients management. Aliment Pharmacol Ther 2003;17 (suppl. 2):43-51.
22. Richter J.E., Kahrilas P.J., Johanson J. et al. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazolein GERD patients with erosive oesophagitis: а randomized controlled trial. Amer J Gastroenterol 2001;96:656-65.
23. Steinbach J., Fass R., Mittal R.K. Assesment of relationship between acid reflux and heartburn using receiver oprerating characteristic curves. Gastroenterol Clin North Am 2002;31(suppl. 4):S45-58.
24. Таllеу N.J., Stanghellini V., Heading R.C. et al. Functional gastroduodenal disorders - Rome II: а multinational consensus document on functional gastroduodenal disorders. Gut 1999;45(suppl. II):1134-5.
25. Talley N.J., Lauritsen K., Tunturi-Hihnala H. et аl. Esomeprazole 20 mg maintains symptom control in endoscopy-negative gastrooesophageal reflux disease: а controlled trial of "on-demand" therapy for б months. Aliment Pharmacol Ther 2001;347-54.
26. Таllеу N.J., Venables T.L., Green J.R. et al. Esomeprazole 40 mg and 20 mg is efficacious in the long-term management оf patients with endoscopy-negative gastro-oesophageal reflux disease: а placebo controlled trial of on-demand therapy for б months. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14:857-63.
27. Vakil N.B., Shaker R., Johnson D.A. et al. The new proton pump inhibitor esomeprazole is effective as а maintanence therapy in GERD patients with healed erosive eosophagitis: а б-month, randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:927-35.
28. Wahlqvist P., Carlsson J., Wiklund I., Stahlhammar N-O. Measuring lost productivity in patients with gastro-oesophageal reflux disease using а productivity questionnaire (WPAI-GORD). Medical Decision Making 1999;19:532.
29. Wiklund I., Bardhan K.D., Muller-Lissner S. et al. Quality of life during acute and intermittent treatment of gastro-oesophageal reflux disease with omeprazole compared to ranitidine. Results from а multicenter clinical trail. Ital J Gastroenterol, Hepatol 1998;30:19-27.