Статья: Клинический случай ремиссии без лечения хронического миелолейкоза

Клинический случай ремиссии без лечения хронического миелолейкоза

Людмила Владимировна Заклякова¹, Елена Георгиевна Овсянникова¹,

Болеслав Наумович Левитан¹, Белла Амановна Шамгунова¹,

Илона Юрьевна Петелина¹, Мария Юрьевна Болгова¹,

Максим Алексеевич Вознюк¹, Иван Константинович Закляков²,

Любовь Сергеевна Овсянникова¹

Аннотация

Хронический миелолейкоз - первое заболевание в гематологии и онкологии с доказанной генетической мутацией на уровне стволовых клеток, заключающейся в реципрокной транслокации t(9;22) (q34;q11) с образованием гибридного гена BCR-ABL (Ph+ хромосомы). За онкогенную трансформацию отвечает продуцируемый белок BCR-ABL - высокоактивная тирозинкиназа, ответственная за патогенез заболевания. До эры таргетных препаратов хронический миелолейкоз являлся одним из самых тяжелых гематологических злокачественных заболеваний с пессимистическим прогнозом, сегодня основная задача таргетной терапии хронического миелолейкоза заключается в успешном излечении пациента.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, иматиниб, глубокий молекулярный ответ, ремиссия без лечения, излечение

CLINICAL CASE OF TREATMENT-FREE REMISSION OF CHRONIC MYELOID LEUKEMIA

Lyudmila V. Zaklyakova¹, Elena G. Ovsyannikova¹, Boleslav N. Levitan¹,

Bella A. Shamgunova¹, Ilona Yu. Petelina¹, Maria Yu. Bolgova¹,

Maxim A. Voznyuk¹, Ivan K. Zaklyakov², Lyubov' S. Ovsyannikova¹

Abstract. Chronic myeloid leukemia is the first disease in hematology and oncology with a proven genetic mutation at the stem cell level, consisting in the recycle translocation of t (9; 22) (q34; q11) to form a hybrid BCR-ABL gene (Ph + chromosomes). The oncogenic transformation is responsible for the produced protein BCR-ABL - a highly active tyrosine kinase responsible for the pathogenesis of the disease. Prior to the era of targeted drugs, chronic myeloid leukemia was one of the most severe hematological malignancies with a pessimistic prognosis, today the main task of targeted therapy of chronic myeloid leukemia is to successfully cure the patient.

Keywords: chronic myeloid leukemia, imatinib, deep molecular response, remission without treatment, cure

Введение

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) ранее являлся одним из самых тяжелых гематологических заболеваний и при любой терапии, применявшейся до эпохи таргетных препаратов, имел пессимистический прогноз. Медиана продолжительности жизни больных ХМЛ составляла 44-51 месяц (неизбежно наступал переход в стадию акселерации и бластный криз), летальный исход наступал в 100 % случаев (кроме единичных удачных аллогенных трансплантаций костного мозга) [1].

ХМЛ - первое злокачественное заболевание крови человека с установленной генетической мутацией. Научное открытие мирового значения сделано учеными P.C. Nowell, D.A. Hungerford в 1960 г. (США, штат Пенсильвания, г. Филадельфия). Исследователи обнаружили в клетках костного мозга специфическую хромосомную аномалию в 21 паре хромосом - хромосому с укороченными верхними плечиками, которую назвали Филадельфийской (Ph) по начальным буквам города Филадельфии. Позже было уточнено, что патология возникает не в 21, а 22 паре хромосом [2, 3].

Новая эра в онкогематологии наступила в 1977 г.: было доказано, что ХМЛ является клональным заболеванием гемопоэтических стволовых клеток, которое возникает вследствие реципрокной транслокации t(9;22) (q34;q11) с образованием Ph+хромосомы. Происходит слияние гена BCR (break- pointclusterregion), расположенного на 22 хромосоме, с протоонкогеном ABL (Abelson), перенесенным с 9 хромосомы на 22. Продуктом патологического, слитного (гибридного) гена BCR-ABL является гибридный белок BCR-ABL - высокоактивная тирозинкина, вызывающая онкогенную трансформацию. Именно он запускает весь механизм развития ХМЛ, увеличивая пролиферативную активность злокачественных клеток (без какого-либо влияния факторов роста), ингибирует их апоптоз, снижает межклеточное взаимодействие и адгезию к белкам стромы костного мозга. Эти процессы способствуют прогрессирующему росту популяции злокачественных клеток в костном мозге, периферической крови и органах (главным образом в печени и селезенке). У 90-95 % больных ХМЛ Ph-хромосома определяется в 95-100 % метафаз. В зависимости от места разрыва образуются три формы белка BCR-ABL: p190, p210 и p230 [4, 5]. Расшифрованный механизм патогенеза ХМЛ на генетическом и молекулярном уровнях был стартом для изучения таргетной (целенаправленной, точечной) терапии этого заболевания, заключавшейся в применении специфических ингибиторов BCR-ABL тирозинкиназы. Онколог и исследователь B. Druker входил в группу ученых фармацевтической компании Novartis Pharma и внес основной вклад в создание лекарственного препарата. Изучая более 10 лет особенности ХМЛ, он установил, что заболевание связано с наличием в клетке тирозинкиназы, которая является продуктом гена-мутанта - Ph хромосомы. К 1996 г. у одного среди множества изучаемых соединений с антити- розинкиназным действием (рабочий шифр STI571) обнаружена выраженная эффективность на изолированных клетках костного мозга. При его тестировании получен важный результат: жизнеспособность опухолевых клеток в образцах снижалась на 92-98 %. Уже через 2 года были проведены первые клинические испытания препарата на пациентах ХМЛ, который получил название Imatinib. Это было настоящим революционным прорывом в гематологии и онкологии, начавшим эру таргетных препаратов с целью патогенетического воздействия на опухолевый процесс и эрадикацию патологического клона клеток [6, 7, 8, 9, 10].

В 2001 г. стартовала Международная программа «Glivec International Patient Assistance Program» (GIPAP), в которую были включены страны Восточной Европы, Азии, Африки, Латинской Америки и Карибских островов. Согласно карте наблюдения, учитывались страна, пол, возраст пациента на момент регистрации, диагноз и дата его регистрации, продолжительность между датой диагностики заболевания и зачислением в программу (анализ предлеченности), дата включения в регистр, динамичность врачебного осмотра с анализом клинической и лабораторной токсичности препарата, исследования общего анализа крови, биохимических показателей, костного мозга, цитогенетических и молекулярных анализов. Программу курировал Международный союз по борьбе с раком (завершена в 2020 г.) [11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20].

Цель: проанализировать клинический случай хронического миелолейкоза у больной, получавшей лечение по международной программе «Glivec International Patient Assistance Program» (GIPAP) с длительным глубоким молекулярным ответом (МО), отменой иматиниба («Гливек», «Novartis Pharma», Швейцария) и ремиссией без лечения (РБЛ) в течение 22 месяцев с выполнением молекулярного мониторинга. Рассмотренный случай представляет интерес для понимания сути вопроса: существует ли вероятность излечения заболевания при полной длительной эрадикации клона Ph+ клеток?

Материалы и методы исследования

В работе использованы: амбулаторная карта наблюдения у гематолога, выписки из гематологического отделения Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Астраханской области «Александро-Мариинская областная клиническая больница» (ГБУЗ АО АМОКБ), выписки амбулаторного наблюдения из гематологического научного центра Российской академии медицинских наук (ГУ ГНЦ РАМН), карта динамического наблюдения за пациентом, согласно рекомендации GIPAP. Диагностика и мониторинг заболевания были основаны на комплексе данных клинического, инструментального и лабораторного обследований: морфологическое исследование крови и костного мозга, биохимические анализы крови, стандартное цитогенетическое исследование костного мозга (СЦИ), молекулярно-генетическое исследование крови методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (PCR real-time) для оценки количественной экспрессии химерного гена BCR-ABL, тип р210. Дополнительно к стандартным методам монитори- рования заболевания исследовали концентрацию иматиниба в плазме крови и генетические маркеры прогноза заболевания.

Больная Н., 1958 г.р. (возраст - 46 лет на момент диагностики заболевания) отметила ухудшение самочувствия в августе 2004 г.: появилось снижение аппетита, прогрессирующая потеря веса (15 кг в течение 6 месяцев), потливость, снижение работоспособности. 30.08.2004 г. впервые были выявлены изменения в общем анализе крови: эритроциты 3,72 х 10¹²/л; гемоглобин 118 г/л; цветовой показатель 0,9; тромбоциты 310 х 10⁹/л; лейкоциты 35,0 х 109/л: миелоциты 15 %, метамиелоциты 12 %, палочкоядерные 13 %, сегментоядерные 42 %, эозинофилы 4 %, базофилы 3 %, лимфоциты 8 %, моноциты 3 %; СОЭ 10 мм/час.

Пациентка была госпитализирована в гематологическое отделение ГБУЗ АО АМОКБ. Объективные показатели: общее состояние удовлетворительное. Температура тела 36,7° С. Кожные покровы обычного цвета, умеренно влажные. Периферические лимфоузлы не увеличены. Отеков нет. Щитовидная железа не увеличена. Грудная клетка обычной формы. Число дыханий 16 в 1 минуту. Пер- куторно над легкими отмечен легочный звук. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Пульс 74 удара в 1 минуту, хорошего наполнения и напряжения. Пульсации сосудов на шее нет. Перкуторно границы сердца не изменены. Тоны сердца громкие, чистые. Язык чистый, влажный. Живот обычной формы, мягкий, безболезненный при пальпации. Печень не увеличена. Селезенка не пальпируется. Результаты лабораторных и инструментальных исследований: биохимические анализы крови (билирубин, АЛТ, АСТ, креатинин, мочевина, общий белок крови и белковые фракции, глюкоза крови), общий анализ мочи - без патологии. Стернальная пункция 01.09.2004 г.: в миелограмме бласты 4 %, нейтро- фильный ряд - промиелоциты 6 %, миелоциты 16 %, метамиелоциты 21 %, палочкоядерные 21 %, сегментоядерные 22 %; эозинофилы 2 %, базофилы 4 %, лимфоциты 3 %, моноциты 1 %; нормобла- сты - базофильные 1 %, полихроматофильные 1 %, оксифильные 3 %; единичный мегакариоцит. Заключение: костный мозг гиперклеточный (общая клеточность мозга 435,0 х 109/л) со значительным преобладанием гранулоцитарного ростка. Лейко/эритробластическое соотношение 14/1. Рентгенография органов грудной полости, ЭКГ, УЗИ брюшной полости, почек - без патологии. На основании жалоб, анамнеза, объективных данных, лабораторного и инструментального исследований установлен диагноз: «хронический миелолейкоз», хроническая фаза от 01.09.2004 г.; назначен препарат Гид- роксимочевина («Гидроксикарбамид», «Medac», Германия) в дозе 500 мг/сутки. хронический миелолейкоз glivec международная программа

В декабре 2004 г. пациентка была направлена на консультацию в ГУ ГНЦ РАМН. 11.12.2004 г. СЦИ костного мозга: Ph-хромосома обнаружена в 100 % клеток. Диагноз: «хронический миелолейкоз», хроническая фаза, низкая степень риска прогрессирования заболевания по J. Sokal. Предлечен- ность гидроксимочевиной составила 3,5 месяца. Больная была включена в Программу GIPAP в связи с соответствием приведенных параметров (возраст, доказанность диагноза, небольшой срок предле- ченности) и получила с 15.12.2004 г. препарат иматиниб («Гливек», фирма-производитель «Novartis Pharma», Швейцария). Пациентка была выписана из ГНЦ РАМН с рекомендациями: пероральный прием иматиниба 400 мг в сутки; динамическое наблюдение у гематолога по месту жительства по форме, рекомендованной GIPAP с указанием дат общего клинического обследования, общего анализа крови, мочи, биохимических показателей крови (АЛТ, АСТ, билирубин, ЛДГ, белок, креатинин, мочевая кислота, калий, кальций, натрий, щелочная фосфатаза), оценкой нежелательных явлений от приема иматиниба; консультация в ГУ ГНЦ РАМН 1 раз в 3 месяца для динамического обследования (миелограмма, СЦИ, PCR real-time) с целью оценки количественной экспрессии химерного гена BCR- ABL, тип р210.

Через 1,5 месяца терапии иматинибом у больной нормализовался общий анализ крови, через 3 месяца - в костном мозге не обнаружена Ph-хромосома (по данным СЦИ от 15.03.2005 г.). При количественном определении экспрессии гена BCR-ABL (P210) методом PCR real-time 16.03.2005 г. выявлена его выраженная экспрессия, равная 2,02 %. В результате проведенного обследования (общий анализ крови, миелограмма, СЦИ) поставлен диагноз: «хронический миелолейкоз», хроническая фаза от 02.09.2004 г., низкая степень риска прогрессирования заболевания по J. Sokal; полный клинико-гематологический ответ, полный цитогенетический ответ от 15.03.2005 г.

Через 15 месяцев от начала терапии иматинибом было получено заключение (23.03.2006 г.): экспрессии гена BCR-ABL (_P210) не выявлено (результат отрицательный, tog 4,97), диагноз: «хронический миелолейкоз», хроническая фаза от 02.09.2004 г., низкая степень риска прогрессирования заболевания по J. Sokal; полный клинико-гематологический ответ, полный цитогенетический ответ от 15.03.2005 г.; полный молекулярный ответ от 23.03.2006 г. Пациентка продолжила наблюдение у гематолога по месту жительства (согласно протоколу GIPAP) и в ГНЦ РАМН. Следует отметить хорошую переносимость иматиниба. Нежелательные явления в виде тошноты, единичных эпизодов рвоты отмечались только в первые три месяца приема препарата, зафиксированы постоянные нежелательные явления I степени - умеренные оссалгии, артралгии, не затрудняющие передвижения пациентки, без коррекции болевого синдрома и периорбитальные отеки. На консультации в ГНЦ РАМН 03.07.2008 г. было рекомендовано продолжить терапию Иматинибом пожизненно, под контролем определения экспрессии гена BCR-ABL (_P210) методом PCR real-time 1 раз в 3 месяца. Глубину МО оценивали в дальнейшем в лаборатории ГНЦ РАМН, стандартизованной по международной шкале

IS.Все последующие молекулярные анализы подтверждали наличие полного МО. Итоговые анализы за каждый год наблюдения представлены в таблице 1.

Таблица 1

Количественное определение экспрессии гена BCR-ABL (р210) методом PCR real-time

Примечание: log - выраженная в десятичных логарифмах разница в интенсивности данного гена онкомаркера между образцом, полученным от стандартного первичного больного и анализируемым в настоящем исследовании образцом

До октября 2008 г. больная получала иматиниб по Программе GIPAP. Дальнейшее наблюдение и лечение пациентки было продолжено в ГБУЗ АО АМОКБ (согласно нормативным документам Правительства Российской Федерации (РФ) и Министерства здравоохранения РФ, больные ХМЛ начали получать иматиниб по месту жительства) [21, 22]. Цитогенетические, молекулярные исследования проводили в лаборатории медицинской генетики ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, стандартизованной по международной шкале IS. Результаты обследования приведены в таблице 2 (итоговые результаты за каждый год наблюдения).

Таблица 2

Количественное определение экспрессии гена BCR-ABL (_P210) методом PCR real-time