Статья: Клинический случай ремиссии без лечения хронического миелолейкоза

Примечание: *Нижняя граница определения - минимальный уровень экспрессии BCR-ABL, который возможно определить в данном конкретном исследовании (расчетное значение)

В лаборатории медицинской генетики ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России проведено исследование концентрации иматиниба в плазме крови больной методом высокодозной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. Норма равна более 1 002 нг/мл через 24 ч после последнего приема препарата и была адекватна принимаемой дозе 400 мг/сут [23]. 04.02.2009 г. концентрация иматиниба у пациентки составила 1 243 нг/мл, что свидетельствует о хорошей лечебной концентрации препарата. Однако при контрольных исследованиях от 20.05.2009 г. и 24.09.2009 г. концентрация иматиниба составила 473 и 749 нг/мл, соответственно. Следует подчеркнуть, что указанные результаты не только свидетельствуют о достижении лечебных концентраций препарата на данной дозе, но и дают возможность проследить за главным принципом терапии - непрерывностью применения препарата. С пациенткой была проведена беседа о том, что имеющиеся проявления токсичности иматиниба I степени не дают оснований для самостоятельной отмены препарата. Последующие определения концентрации иматиниба вновь стали отражать лечебную концентрацию препарата и достижение комплаентности.

Дополнительно был выполнен анализ генов HLA класса II в качестве возможного критерия для выявления ассоциативной связи аллелей HLA-DRB1 с вариантами ответа на терапию иматинибом у больных ХМЛ. Установлены предикторы оптимального ответа на терапию иматинибом в сроках от 3 до 18 месяцев лечения: специфичности HLA-HLA-DRB1*03, HLA-DRB1*08, HLA-DRB1*16. «Универсальным» ранним маркером оптимального ответа на терапию иматинибом с дальнейшим стабильным полным цитогенетическим и большим молекулярным ответами через 36 месяцев лечения ХМЛ проявил себя ген HLA-DRB1*16. Эти специфичности были выявлены у наблюдаемой пациентки [24, 25, 26].

В январе 2018 г. у больной развились признаки токсичности иматиниба. Беспокоили судороги в ногах, повышение АД до 200/100 мм рт. ст. (артериальная гипертония в анамнезе отсутствует), парестезии (лицо, конечности), боли в животе, усилились периорбитальные отеки (отмечались и ранее с начала терапии Иматинибом, но не в такой степени), стала быстро прибавлять в весе (на 8 кг за 2 недели). Иматиниб был отменен на 2 недели, пациентка получала симптоматическую терапию с улучшением самочувствия, после чего лечение иматинибом было возобновлено. Однако самочувствие и состояние больной продолжали прогрессивно ухудшаться: сохранялись высокие цифры АД на фоне комбинированной гипотензивной терапии (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, Р-адреноблокаторы, мочегонные); присоединились выраженные головные боли (часто прибегала к услугам врачей скорой медицинской помощи); усилился отечный синдром (выраженные отеки голеней, бедер, прибавила в весе еще на 7 кг в течение 2 недель), несмотря на применение мочегонных препаратов в больших дозах и гипохлоридную диету; появилась одышка, кровоизлияния в склеры обоих глаз, выраженные боли в суставах, мышцах, костях, прогрессировала слабость (не могла себя обслуживать); периодически - тошнота и рвота. На ЭКГ - без патологии, удлинения интервала QT не отмечено. В анализах крови - снижение эритроцитов до 3,2 х 10¹²/л, гемоглобина - до 90 г/л, лейкоцитов - до 2,4-2,0 х 10⁹/л, тромбоцитов - до 50 х 10⁹/л, СОЭ 30 мм/час, повышение трансаминаз - в 2 раза. Пациентка не получала продуктов и препаратов, повышающих концентрацию иматиниба в крови (ингибиторы CYP3A4/5). 01.02.2018 г. иматиниб был отменен. Самочувствие и состояние больной на фоне отмены препарата и симптоматической терапии в течение одного месяца нормализовались. Таким образом, длительность приема иматиниба составила 13 лет. Непереносимость иматиниба в шестилетнем международном рандомизированном исследовании IRIS была продемонстрирована у ряда больных. У больной Н. отмечался поздний вариант непереносимости препарата.

В результате динамического наблюдения за больной диагноз от 16.12.2020 г. (дата анализа на экспрессию гена BCR-ABL): «хронический миелолейкоз», хроническая фаза от 02.09.2004 г., низкая степень риска прогрессирования заболевания по J. Sokal; полный клинико-гематологический ответ, полный цитогенетический ответ от 15.03.2005 г.; стабильный глубокий МО (МО 4,5) от 23.03.2006 г. Нежелательные явления: гематологическая токсичность 2 степени, отеки 2 степени (лица, туловища, конечностей), желудочно-кишечные (тошнота 2 степени, рвота 1 степени), боль 3 степени (артралгия, оссалгия, миалгия, головная боль), конституциональная токсичность (слабость 3 степени, увеличение массы тела 2 степени), кардиоваскулярная токсичность 4 степени (артериальная гипертензия, гипертонический криз, неврологический дефицит). Отмена иматиниба 01.02.2018 г. РБЛ - 2 года 10 месяцев.

Понятие глубокого МО определено в 2013 г. как МО 4, МО 4,5 и МО 5 [27]. К 16.12.2020 г. длительность стабильного глубокого МО составила 14 лет 8 месяцев. В таблице 3 приведены данные мониторинга экспрессии гена BCR-ABL после отмены иматиниба.

Таблица 3

Количественное определение экспрессии гена BCR-ABL (вариант p210) методом PCR real-time после отмены иматиниба

Результаты исследования и их обсуждение

Диагностика ХМЛ, проведенная гематологической службой г. Астрахани в 2004 г. у больной Н. основывалась, как и в большинстве стран мира, только на клинических данных, исследованиях крови и костного мозга. Знания о том, что у больных в клетках костного мозга обнаруживается Филадельфийская хромосома, носили только теоретический характер, а лечение (миелобромол, миелосан, гидроксимочевина, цитарабин в малых дозах, интерферон-альфа) не оставляло оптимистических прогнозов. В 2001 г. стартовала международная программа GIPAP в рамках клинических международных исследований с определенными условиями включения и наблюдения пациентов, в которую (в ГНЦ РАМН, г. Москва) была включена в 2004 г. больная Н. Впервые наблюдались поразительные успехи терапии иматинибом (гематологическое отделение ГБУЗ АО АМОКБ, г. Астрахань).

С 2008 г. началась новая веха в развитии гематологической службы России: происходит децентрализация оказания помощи больным ХМЛ с их обеспечением иматинибом (согласно нормативным документам) и созданием территориальных лабораторий по высокотехнологичному обследованию. Для бесплатного получения иматиниба требовался только профессиональный подход: доказать на генетическом уровне наличие заболевания, подать заявку в Министерство зд равоохранения РФ и включить пациента в Регистр больных ХМЛ. С октября 2008 г. пациентка Н. получала всю необходимую помощь на региональном уровне.

Важным инструментом мониторинга глубины ответа на терапию иматинибом в контрольных точках и определения тактики ведения больных ХМЛ для всех гематологов являются рекомендации European LeukemiaNet (Европейская сеть по изучению лейкозов). Для качественного мониторинга заболевания, согласно этим рекомендациям, соблюдалась кратность клинико-лабораторного обследования для оценки успешности терапии в необходимых временных точках. Дополнительно проводили мониторинг концентрации иматиниба в плазме крови пациентки с целью исключения резистентности к препарату и контроля соблюдения непрерывности терапии. Известно, что длительный прием има- тиниба (пусть даже с некоторыми нежелательными явлениями 1 степени, как у больной Н.) дает ф е- номен утомления от лечения, поэтому некоторые пациенты самостоятельно решают делать перерывы в приеме препарата. Достижению приверженности больных к непрерывной терапии способствовала организованная в 2008 г. в ГБУЗ АО АМОКБ «Школа больных ХМЛ» [28].

В связи с большим количеством исследований по длительному полному МО появились новые понятия о глубине МО:

1. Большой МО (МО 3,0) - соотношение BCR-ABL/ABL < 0,1 % и > 0,01 %.

2. Глубокий МО (МО 4,0) - соотношение BCR-ABL/ABL < 0,01 и > 0,0032 % или неопределяемый уровень BCR-ABL при количестве ABL > 32000 (< 4 log).

3. Глубокий МО (МО 4,5) - соотношение BCR-ABL/ABL < 0,0032 % и > 0,001 % или неопределяемый уровень BCR-ABL при количестве ABL > 32000 (< 4,5 log).

4. МО 5,0 - соотношение BCR-ABL/ABL < 0,001 % или неопределяемый уровень BCR-ABL при количестве ABL > 10 000 (< 5 log) [29, 30].

Оценку этого параметра необходимо указывать в диагнозе. Глубина МО у больной Н. оценена как МО 4,5.

Далее появилось понятие «стабильный глубокий молекулярный ответ», им считается ответ не ниже МО 4 при наблюдении не менее 2 лет, который за год до отмены ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) должен быть подтвержден не менее, чем в трех анализах (обязательное условие: лаборатория должна быть стандартизована по IS c критерием чувствительности не менее МО 4,5). У больной Н. длительность стабильного глубокого МО 4,5 к моменту отмены препарата составляет более 14 лет.

Убедительный терапевтический эффект был отмечен во всем мире на ИТК 1 поколения - има- тинибе и еще более мощный ответ на ИТК 2 поколения - нилотинибе, дазатинибе, бозутинибе (которые стали использоваться для достижения более быстрого и глубокого оптимального ответа в терапии первой линии). Синтезирован четвертый препарат 2 поколения ИТК - радотиниб. Уже через несколько лет эти успехи давали повод исследователям и практическим врачам поставить перед собой амбициозный вопрос: а возможно ли излечение от ХМЛ (при наличии знаний о том, что ИТК не влияют на покоящиеся стволовые клетки)? Проверить это предположение можно только одним способом - отменой лечения с контролем удержания больными глубины МО.

Появился новый термин: «ремиссия без лечения». Отмена терапии ИТК - очень ответственный шаг с соблюдением всех критериев по отмене терапии. Возможность увеличить количество больных с достижением глубоких МО (МО 4; МО 4,5; МО 5) как кандидатов на прекращение лечения в более быстрые сроки с продолжительной РБЛ в России появилась за счет назначения препаратов Нилоти- ниб и Дазатиниб в качестве первой линии терапии.

Более длительное сохранение глубоких МО до отмены ИТК дает более продолжительную РБЛ, каждый дополнительный год терапии ИТК увеличивает длительность РБЛ на 6 % [31, 32]. РБЛ после прекращения терапии дазатинибом или нилотинибом в качестве первой или второй линии составляют ± 50 % и аналогичны результатам отмены иматиниба. Рецидивы возникают, как правило, в течение 68 месяцев после отмены терапии, поэтому в эти сроки очень важен мониторинг. В более поздние сроки потеря целевых значений стабильного глубокого МО (не ниже МО 4) является редким явлением, но не исключением. Механизмы, предотвращающие рецидив, пока не известны. При возникновении молекулярного рецидива своевременный возврат к терапии ИТК позволяет вновь достигнуть глубокого МО у подавляющего большинства пациентов. Отсутствие своевременных ответов на терапию ИТК (резистентность) является сигналом к проведению аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40].

Критерием молекулярного рецидива (потеря большого МО) после прекращения терапии является однократное повышение относительной экспрессии гена BCR-ABL более 0,1 % по IS [41, 42, 43]. В Российских клинических рекомендациях по диагностике и лечению хронического миелолейкоза в 2014, 2017 г. не было указаний по отмене терапии ИТК и тактике ведения больных в РБЛ. Впервые в 2020 г. они изложены на основании множества зарубежных многоцентровых рандомизированных проспективных исследований (European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia) и российских работ [44, 45].

Доказанные успехи РБЛ у больных ХМЛ с длительным наблюдением и возможность повторного достижения глубоких МО у пациентов после рецидива позволяют видеть в концепции European LeukemiaNet 2020 на следующие 5 лет признаки уверенности в излечимости больных от ХМЛ. Продолжительность жизни пациентов с впервые установленным диагнозом ХМЛ в хронической фазе весьма близка к таковой у людей в общей популяции.

Полученные результаты вносят коррективы в стратегию длительности терапии: от пожизненного приема ИТК (как было определено у пациентки Н. в 2005 г.) до показаний к отмене лечения у той категории больных, у которых оно будет безопасно. Подобная тактика позволяет решить сразу две проблемы: снижение отдаленной токсичности ИТК и уменьшение финансовой нагрузки на здравоохранение во всех странах мира [46, 47, 48]. В настоящее время цель терапии больных ХМЛ формулируется как выживаемость, соответствующая общей популяции с хорошим качеством жизни без длительной терапии. ХМЛ больше не признается заболеванием, приводящим к смерти в течение нескольких лет. «ХМЛ превратился в хроническое состояние с коморбидностями, связанными с возрастом. Лейкоз, таким образом, не является главной причиной нетрудоспособности и смерти» (European LeukemiaNet, 2020) [49].

Выводы

Наличие в рутинной медицинской практике трех ингибиторов тирозинкиназы делает возможным излечение пациентов с хроническим миелолейкозом, для чего следует придерживаться следующих рекомендаций:

1. Ориентироваться в терапии на клинические рекомендации последних пересмотров.

2. Качественно вести регистр хронического миелолейкоза с целью динамического мониторинга успешности лечения.

3. Регулярно проводить информирование пациентов с хроническим миелолейкозом для повышения комплаентности.

4. Соблюдать необходимые сроки достижения ответов (клинико-гематологического, цитогенетического, молекулярного) на терапию ингибиторами тирозинкиназы.

5. Ориентироваться на успешность терапии: достижение стойких глубоких молекулярных ответов 4-4,5, используя количественное определение экспрессии гена BCR-ABL (вариант p210) методом PCR Real-time в лаборатории, сертифицированной по IS.

6. Проводить мониторинг степени и глубины молекулярного ответа с целью прекращения терапии ингибиторами тирозинкиназы и наблюдения ремиссии без лечения хронического миелолейкоза.

Список источников

1. Finney R., McDonald G. A. Chronic granulocytic leukaemia with Ph 1 negative cells in bone marrow and a ten year remission after busulphan hypoplasia // British Journal of Haematology. 1972. Vol. 23, no. 3. Р. 283-288. doi: 10.1111/j.1365-2141.