Материал: klinrec_HemorragicDH_2015

Рейтинговая схема оценки силы рекомендаций представлена в таблице 2.

Индикаторы доброкачественной практики (GoodPracticePoints – GPPs):

рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ:

анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Методы валидизации рекомендаций:

Внешняя экспертная оценка;

Внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидизации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами.

Получены комментарии со стороны врачей неонатологов из нескольких регионов первого и второго этапов выхаживания новорожденных детей (гг. Москва, Московская область, Ленинградская область, Ярославль, Якутск, Хабаровск, Ставрополь, Челябинск, Краснодар) в отношении доступности, доходчивости и возможности применения рекомендаций в повседневной практике.

Все комментарии, полученные от экспертов, анализировались председателем и членами рабочей группы, вносились изменения с учетом рекомендаций.

Консультация и экспертная оценка

Предварительная версия была размещена для обсуждения на сайте http://neonatologynmo.geotar.ru, для того, чтобы широкий круг лиц имел возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

6

Ассоциация неонатологов

Основные рекомендации

Силы рекомендаций (A-D), уровни доказательств (1++, 1+, 1-, 2++, 2+, 2-, 3, 4) и индикаторы доброкачественной практики - goodpracticepoints (GPPs) приводятся в ходе изложения текста рекомендаций.

2. Определение, классификация, этиология, патогенез и факторы риска

Геморрагическая болезнь новорожденных (ГрБН) (код МКБ – Р53) или витамин-К- дефицитный геморрагический синдром – приобретенное или врожденное заболевание, проявляющееся повышенной кровоточивостью у новорожденных и детей первых месяцев жизни вследствие недостаточности факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), активность которых зависит от витамина К [5, 7, 10, 26, 29, 41, 32].

2.1.Классификация ГрБН

1.Ранняя форма - симптомы появляются в течение 24 часов после рождения. Ранняя форма часто связана с приемом матерью препаратов, нарушающих метаболизм витамина К. Эта форма болезни не может быть предупреждена путем назначения витамина К после родов. Характерны кровавая рвота, легочное кровотечение, мелена, кровоизлияние в органы брюшной полости, надпочечники [5, 10, 27, 35, 43, 44, 48].

2.Классическая форма проявляется кровоточивостью на 2-7 сутки жизни. Наиболее часто развивается у новорожденных при недостаточном поступлении молока и отсутствии профилактического применения витамина К сразу после рождения. Характерны желудочно-кишечные кровотечения, кожные геморрагии, кровотечения из пупочной ранки, кровотечения из носа и нарушение свертывания крови в местах инъекций. Внутричерепные кровоизлияния менее типичны для классической формы ГрБН [5, 10, 27, 35, 43, 44, 48].

3.Отсроченная или поздняя форма характеризуется появлением симптомов в период с 8 дня до 6 месяцев жизни [19, 41], хотя, как правило, манифестация приходится на возраст 2- 12 недель [5, 27, 41, 46]. Заболевание встречается у детей, находящихся на исключительном грудном вскармливании и не получивших профилактику витамином К после рождения. В половине случаев поздняя форма ГрБН развивается на фоне заболеваний и состояний ребенка, способствующих нарушению синтеза и всасывания витамина К (холестаз, синдром мальабсорбции). При этой форме часто регистрируются внутричерепные кровоизлияния (50 – 75 %), кожные геморрагии, кровотечения из мест инъекций, пупочной ранки и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и т.д. [11, 35, 42, 43, 46].

Без профилактики частота ранней и классической ГрБН составляет 0,25 – 1,7%, поздней –

4,4 – 7,2 на 100 000 новорожденных [43]. В странах, где витамин К назначается парентерально непосредственно после рождения, частота ГрБН равна 0,01% и менее. Частота заболевания не зависит от пола и расы ребенка.

2.2. Этиология и патогенез

Биологическая роль витамина К состоит в активировании гамма-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты в протромбине (фактор II), проконвертине (фактор VII), антигемофильном глобулине В (фактор IX) и факторе Стюарта-Прауэра (фактор Х), а также в антипротеазах С и S плазмы, играющих важную роль в антисвертывающей системе [31, 51], а также остеокальцине и других белках. При недостатке витамина К в печени происходит синтез неактивных факторов II, VII, IX и X, неспособных связывать ионы кальция и полноценно участвовать в свертывании крови [5].

7

Ассоциация неонатологов

В природе встречается несколько типов витамина К. Витамин К1 или филохинон широко представлен в продуктах питания (зеленые овощи, растительные масла, молочные продукты). Витамин К2 или менахинон синтезируется кишечной микрофлорой и всасывается в крайне малых количествах. Одним из путей преобразования витаминов К1 и К2 в депонированную форму является их метаболизирирование в кишечнике в менадион (витамин К3). Из циркулирующего в крови менадиона затем во внепеченочных тканях синтезируется депонированная форма - менахинон-4.

Менадион – синтетический водорастворимый аналог витамина К, иногда называемый витамином К3, в настоящее время не используется для профилактики ГрБН в развитых зарубежных странах [45]. Менадион действует не сам, а пройдя метаболический путь превращения в печени в филлохинон (К1) и менахинон (К2), поэтому эффект его после поступления в организм развивается медленно [3].

Перенос витамина К через плаценту ограничен, поэтому его запасы в печени новорожденных, как и концентрация в крови пуповины очень низкие [43, 52]. Кроме того, витамин К относится к группе жирорастворимых, поэтому всасывание его в кишечнике возможно только при наличии солей желчных кислот. Возможности депонирования витамина К в организме очень низкие, а период полураспада витамин К-зависимых факторов свертывания очень короткий. Вследствие всего вышеперечисленного дефицит витамина К при недостаточном его поступлении развивается очень быстро.

У здоровых новорожденных содержание в плазме крови витамин К-зависимых факторов свертывания составляет 30-60% от уровня взрослых. Их концентрация увеличивается постепенно и достигает уровня взрослых к 6 неделе жизни. Практически у всех здоровых доношенных новорожденных в первые пять дней жизни отмечается сопряженное снижение уровня прокоагулянтов, физиологических антикоагулянтов и плазминогена [4].

Для новорожденного единственным источником витамина К является его экзогенное поступление: с женским молоком, искусственной питательной смесью или в виде лекарственного препарата. Количество витамина К, получаемого ребенком, зависит от характера вскармливания. Уровень витамина К1 в грудном молоке составляет от 1 до 10 мкг/л [21, 26], в среднем 2-2,5 мкг/л [22, 33], что существенно ниже чем в искусственных молочных смесях (около 50 мкг/л - в смесях для доношенных детей; 60-100 мкг/л - в смесях для недоношенных).

Таким образом, новорожденные дети в силу своих физиологических характеристик свертывающей системы и метаболизма витамина К, имеют предрасположенность к развитию витамин-К-дефицитного геморрагического синдрома. При этом значимыми факторами, способствующими развитию ГрБН, являются исключительное грудное вскармливание и отсутствие профилактического назначения витамина К сразу после рождения [25, 27].

2.3.Факторы риска развития ГрБН [5, 8, 19, 27, 52]

1.Исключительно грудное вскармливание.

2.Отсутствие профилактического введения витамина К сразу после рождения ребенка.

4.Хроническая гипоксия плода и асфиксия при рождении.

5.Родовая травма.

6.Задержка внутриутробного развития.

7.Роды путем операции кесарева сечения

6.Недоношенность.

9.Применение антибиотиков широкого спектра действия.

10.Длительное парентеральное питание в условиях неадекватного снабжения витамином К.

11.Заболевания и состояния ребенка, способствующие нарушению синтеза и всасывания витамина К:

синдром мальабсорбции (муковисцидоз, диарея с мальабсорбцией жиров, продолжающаяся более 1 недели) [8, 14];

синдром короткой кишки;

холестаз.

8

Ассоциация неонатологов

12.Прием матерью во время беременности лекарственных средств:

•антикоагулянтов непрямого действия (из группы неодикумаринов, варфарин);

•противосудорожных препаратов (барбитураты, карбамазепин, фенитион и др.);

•больших доз антибиотиков широкого спектра действия (особенно цефалоспорины);

•противотуберкулезных средств (изониазид, рифампицин);

•нестероидных противовоспалительных средств непосредственно перед родами (ацетилсалициловая кислота, индометацин и др. тромбоцитарные ингибиторы).

13.Преэклампсия.

14.Заболевания матери (заболевания печени и кишечника).

Вклад перечисленных факторов риска в развитие болезни будет соответственно различаться в зависимости от формы ГрБН (см. классификацию ГрБН).

2.4. Клинико-лабораторная характеристика

Клиническая картина ГрБН характеризуется появлением спонтанных кровотечений любой локализации:

Кровотечения из желудочно-кишечного тракта (мелена, гематемезис);

Из пупочной ранки (в том числе при отпадении остатка пуповины);

Кожные геморрагии (экхимозы, петехии);

Кровоточивость из мест инвазий;

Легочные и носовые кровотечения;

Кровоизлияния в органы брюшной полости;

Кровоизлияния в надпочечники;

На фоне дефицита витамина К могут прогрессировать гематомы в месте травмы (кефалогематома, экхимозы);

Для поздней формы характерны внутричерепные кровоизлияния: субдуральные гематомы

(40%), паренхиматозные (40%), внутрижелудочковые (10%) и субарахноидальные (10%) кровоизлияния [56]. Более чем у 1/3 детей за несколько недель до кровоизлияния в мозг могут появляться экхимозы [46]. Как правило, внутричерепные кровоизлияния регистрируются у детей, находящихся на исключительно грудном вскармливании.

Другие проявления ГрБН:

При значительных кровотечениях развивается анемия;

Тромбоцитопения не характерна, однако, она может возникать вторично, в результате массивной кровопотери;

Дефицит витамина К может сопровождаться тромбозами, так как при К-гиповитаминозе в печени так же происходит нарушение синтеза антикоагулянтов – протеинов С и S [31, 51].

2.5. Лабораторная диагностика

Обследование при подозрении на ГрБН включает в себя:

1.Общий анализ крови с определением тромбоцитов;

2.Коагулограмма: фибриноген, протроминовое время (или протромбиновый индекс (ПТИ) или международное нормализованное отношение (МНО)), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время.

3.Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек, надпочечников;

4.Нейросонография (НСГ).

Для ГрБН характерно [5, 10, 27, 43]:

1.Удлинение протромбинового времени, часто в 4 раза и более, снижение ПТИ, повышение МНО;

2.Удлинение АЧТВ;

9

Ассоциация неонатологов

3.Нормальное тромбиновое время;

4.Как правило, нормальный уровень фибриногена и количества тромбоцитов.

Первыми при геморрагической болезни новорожденных изменяются показатели протромбиновых тестов, а в более тяжелых случаях присоединяется удлинение АЧТВ.

При оценке коагулограммы необходимо учитывать, что нормативные значения показателей гемостаза у новорожденных и детей первых месяцев жизни отличаются от референсных значений взрослых и подвержены существенным изменениям сразу после рождения.

У недоношенных детей имеются свои особенности гемостаза в зависимости от гестационного возраста, характеризующиеся значительным размахом значений.

Для новорожденных и недоношенных детей характерна гипокоагуляционная направленность плазменно-коагуляционного звена гемостаза на фоне повышения внутрисосудистого свертывания крови и активности фибринолиза [9, 16, 17, 37, 38, 39, 40].

Абсолютные значения показателей гемостаза зависят от реагента и анализатора, поэтому в каждой лаборатории рекомендуется определять собственные референсные значения для новорожденных и недоношенных детей в соответствии с используемой методикой [2, 39, 40].

Обзор референсных значений гемостаза для новорожденных и недоношенных детей из различных источников информации представлен в приложении 1.

Прямые лабораторные тесты, которые могли бы отвергнуть или подтвердить в клинической практике дефицит витамина К, практически отсутствуют.

Определение витамина К не представляет собой диагностической ценности вследствие его низкой концентрации у новорожденных [42].

В диагностике дефицита витамина К может помочь определение уровня PIVKA (protein induced by vitamin K absence or antagonism). Дефицит витамина К сопровождается повышением уровня аномальных форм К-зависимых факторов свертывания крови, к которым, относится декарбоксилированная форма протромбина: PIVKA-II. В разных исследованиях показано, что от 10 до 52% новорожденных, не зависимо от гестационного возраста, имеют повышенный уровень PIVKA-II в пуповинной крови. К 3-5 дню жизни высокий уровень PIVKA-II обнаруживается у 5060% детей, находящихся на грудном вскармливании и не получивших профилактического введения витамина К. В случае адекватного обеспечения ребенка витамином К, уровень PIVKA-II снижается ко 2-3-й неделе жизни. Данный тест может помочь в диагностике скрытого дефицита витамина К, однако, он не отнесен к основным диагностическим маркерам ГрБН на практике [27, 28, 34, 58].

NB!Для ГрБН характерно удлинение протромбинового временинафоне нормального уровня тромбоцитов ифибриногена[42].Диагноз подтверждается

нормализациейпротромбинового времениипрекращением кровотечения после введения витаминаК(Уровень доказательностиА) [44].

2.6. Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику ГрБН проводят с заболеваниями, проявляющимися геморрагическим синдромом у новорожденных, а также с рядом заболеваний, не связанных с нарушением гемостаза:

Синдром проглоченной крови. Для исключения кровотечения из ЖКТ показано проведение пробы Апта-Даунера: кровянистые рвотные массы или кал разводят водой и получают розовый раствор, содержащий гемоглобин. После центрифугирования 4 мл надосадочной жидкости смешивают с 1 мл 1% раствора натрия гидроксида. Изменение цвета жидкости (оценка через 2 минуты) на коричневый свидетельствует о наличии в ней гемоглобина А (свойственного материнской крови), а сохранение розового цвета – о наличии гемоглобина ребенка (щелочно-резистентный фетальный гемоглобин) [5];

Врожденные коагулопатии;

10

Ассоциация неонатологов