Хотя максимальный эффект угнетения МАО происходит через несколько часов после всасывания ингибиторов МАО, антидепрессивное влияние развивается лишь через 7-14 дней. Не исключено, что определенную роль может играть влияние ингибиторов МАО на обмен - аминомасляной кислоты.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Наряду с антидепрессивной активностью ингибиторы МАО характеризуются выраженными психостимулирующими с войствами (эйфория, возбуждение, бессоница).
Ингибиторы МАО обладают гипотензивной активностью, что связано с угнетением освобождения норадреналина из пресинаптических окончаний адренергических волокон. Уменьшают болевые ощущения при стенокардии (блок центральных звеньев рефлекторных путей с сердца).
Всасываются из ЖКТ хорошо, элиминируются почками.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Препараты относительно токсичны. Это проявляется, главным образом, гепатотоксическим эффектом (тяжелые гепатиты). Кроме того, возбуждают ЦНС (бессонница, эйфория, судороги).
Антидепрессанты нашли широкое применение при лечении больных с депрессивной фазой маниакально-депрессивного психоза, а также с невротическими и реактивными депрессиями. Используют в детской психиатрии для коррекции поведения детей в случае их психического недоразвития, а также для лечения энуреза.
Имеется возможность развития ортостатического коллапса. Надо осторожно их применять вместе с другими нейротропными средствами (наркотическими анальгетиками, адреномиметиками непрямого действия, антидепрессанты трициклического ряда).
Необходимо из диеты больного исключить пищевые продукты, содержащие тиразин (сыр).
В качестве ингибиторов МАО синтезировано большое количество производных гидразина. Но в настоящее время находят применение немногие, в частности - НИАЛАМИД. Это один из наименее эффективных антидепрессантов (эффект через 12-14 дней). Но малотоксичен, что является его достоинством. Из негидразиновых ИМАО - ТРАНСАМИН (сильный ингибитор МАО - эффект через 7-9 дней). Эти средства противопоказаны при заболеваниях печени, почек, нарушении мозгового кровообращения, при психическом возбуждении.
"Эпилепсия" - термин собирательный, применяемый для обозначения группы хронической судорожной патологии, общим для которой являются внезапные приступы (припадки) с потерей или расстройством сознания, обычно, но не всегда, сопровождающейся характерными движениями (судороги) и иногда спонтанной гиперреактивностью. Припадки почти всегда коррелируют с изменениями на ЭЭГ.
Существует несколько судорожных и бессудорожных форм приступов эпилепсии, каждая из которых характеризуется своеобразной клинической картиной и определенными изменениями ЭЭГ (последнее имеет большое диагностическое значение).
Выделяют:
1) большие судорожные припадки (большая эпилепсия, grand mal, приступ длится 10-15 минут);
2) психомоторные припадки;
3) малые приступы эпилепсии (petit mal);
4) миоклонус-эпилепсию.
От французского - grand - большой, mal - болезнь - генерализованные тоникоклонические судороги с потерей сознания, которые через несколько минут сменяются общим угнетением ЦНС. Длительные приступы или приступы, следующие один за другим с малыми интервалами, обозначают термином "эпилептический статус".
Психомоторные припадки (или эквиваленты) проявляются приступами расстройств поведения, неосознанными и немотивированными поступками, о которых больной не помнит. Приступы часто сопровождаются сумеречным сознанием и автоматизмами. Судорог нет.
Petit - от французского - малый, небольшой. Характеризуется очень кратковременной утратой сознания. Могут быть подергивания мышц лица и других групп мышц.
Миоклонус-эпилепсия проявляется кратковременными судорожными подергиваниями мышц без утраты сознания.
Противоэпилептические средства применяют для предупреждения или уменьшения по интенсивности и частоте судорог или их эквивалентов, наблюдаемых при периодически возникающих приступах различных форм эпилепсии.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ препаратов не совсем ясен, так как не известна этиология эпилепсии. Эти средства снижают возбудимость нейронов эпилептогенного очага. Первичные реакции противоэпилептических средств возникают на уровне нейрональных мембран. Под их влиянием происходит стабилизация мембран нейронов, что ведет к увеличению рефракторного периода, снижению лабильности, угнетению межнейрональной передачи возбуждения.
Не исключено, что действия ряда противоэпилептических средств связано с повышением содержания в мозге гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).
Лечение больных с каждой из указанных форм эпилепсии проводят определенными противоэпилептическими средствами, длительно, обычно годами. Отмену препаратов проводят постепенно, осторожно.
Основными средствами, лекарственными препаратами выбора для предупреждения больших судорожных припадков эпилепсии являются: ФЕНОБАРБИТАЛ И ДИФЕНИН.
Эти средства применяют для хронического лечения, не для купирования припадка. Эти 2 средства являются основными препаратами при больших судорожных припадках. Кроме них могут быть использованы:
а) гексамидин;
б) хлоракон;
в) натрия вальпроат;
г) клоназепам;
д) карбамазепин.
Фенобарбитал для лечения эпилепсии используют в субгипнотической дозе (от 60 до 180 мг). Он является лучшим средством для начала лечения любой формы эпилепсии, за исключением Petit mal. В его терапевтическом эффекте существенную роль играют повышение чувствительности ГАМК-рецепторов к медиатору, а также угнетение ЦНС, типичное для всей группы барбитуратов.
Назначение фенобарбитала сопровождается возникновением нежелательных эффектов. В первые дни терапии отмечают сонливость, вялость, нередко возникает раздражительность и гиперактивность.
В результате индукции активности обезвреживающих энзимов печени (цитохрома Р-450, глюкуронидазной системы) ускоряется образование неактивных метаболитов ряда эндогенных веществ, прежде всего, витаминов Д, К, Вс. Последнее приводит к возникновению остеопатии, мегалобластической анемии, гипопротеинемии, геморрагий. Для профилактики этих осложнений больные, длительно получающие фенобарбитал, должны дополнительном принимать препараты витаминов Д, К, Вс, а также соли кальция.
Более избирательным и наиболее эффективным при больших судорожных припадках обладает производное гидантоина ДИФЕНИН.
Dipheninum - можно выписывать как официнальный препарат в таблетках по 0, 117. Дифенин также эффективен при психомоторных эквивалентах. Активность дифенина примерно одинакова с фенобарбиталом.
Дифенин устраняет повышенную проницаемость ионов натрия (Na) через клеточную мембрану нейронов эпилептогенного очага. Этим дифенин препятствует возникновению в них патологических разрядов, инициирующих припадок.
Дифенин хорошо всасывается из ЖКТ, но максимальная его концентрация достигается в плазме крови медленно - от 4-6 до 24 часов после приема. Связан в крови с альбуминами на 90%. В печени биотрансформируется, выводится почками. Является индуктором микросомальных ферментов печени. Ускоряет образование неактивных метаболитов Д, К, Вс. В этой связи также назначают больному витамины. Дифенин может кумулировать, но в меньшей степени, чем фенобарбитал.
Дифенин не оказывает общего угнетающего действия на ЦНС, не вызывает сонливости, отсутствует практически седативный эффект.
Помимо противоэпилептического действия, дифенин вызывает четкий антиаритмический и анальгетический (при невралгии тройничного нерва).
Нежелательные эффекты: нарушения функции ЖКТ (тошнота, рвота), исчезающие через 2 недели; головокружения, возбуждение, повышение температуры тела.
Гиперплазия десен - результат местного действия препарата на митотическую активность слизистой оболочки. Это осложнение требует постоянной санации полости рта.
Вспомогательные средства при лечении больших припадков - гексамидин, хлоракон, карбамазепин.
Гексамидин менее активен, но и менее токсичен, чем фенобарбитал. Вызывает сонливость, головокружение, может головную боль, тошноту, рвоту, атаксию.
ХЛОРАКОН (бекламид) обладает выраженной противосудорожной активностью. Переносится больными хорошо, иногда вызывает диспепсические расстройства. Отрицательно может влиять на печень, костный мозг, почки.
При эпилептическом статусе, то есть длительно не прекращающихся больших судорожных припадках, наилучший результат дает внутривенное введение сибазона (диазепама) как средства скорой помощи, а также клоназепама. Можно дать общий анестетик.
В последние годы при психомоторных припадках (эквивалентах) получил распространение КАРБАМАЗЕПИН (финлепсин). По структуре близок к трициклическому антидепрессанту имизину. Противоэпилептический эффект у данного препарата сочетается с благоприятным психотропным эффектом (улучшается настроение, повышается общительность, больные становятся деятельными, облегчается социальная и профессиональная реабилитация таких больных).
Используют: при больших судорожных припадках; при смешанных формах эпилепсии; иногда при малых приступах эпилепсии. Кроме того, применяют как эффективное средство лечения невралгии тройничного нерва (снимает боли).
Индуктор ферментов печени, ускоряет как свою биотрансформацию, так и других ксенобиотиков.
Побочные эффекты: психические нарушения, бессонница, сонливость, атаксия, потеря аппетита, угнетение гемопоэза.
Для предупреждения малых приступов (Petit mal), абсансов эпилепсии используют главным образом ТРИМЕТИН и ЭТОСУКСИМИД.
Trimethinum (порошок в терапевтической дозе по 0, 2-0, 3). Триметин является производным оксазолидина. Механизм действия иной, чем у фенобарбитала (угнетение полисинаптических рефлексов спинного мозга, снижение лабильности нейронов). Из ЖКТ всасывается хорошо. Подвергается биотрансформации в печени, метаболиты выделяются почками.
Побочные эффекты: седативное действие, гемеролопия, аллергия.
Ethosuximidum (капс. по 0, 25; флаконы по 50 ml; назначают 4-6 раз в день) производное группы сукцинилидов (то есть производное имида янтарной кислоты). Наиболее активен при малых припадках. Он менее токсичен, чем применявшийся ранее при этой форме эпилепсии (а нередко и теперь еще) триметин.
Препарат весьма активен при невралгии тройничного нерва, но в этом плане менее эффективен, чем карбамазепин. Этосуксемид хорошо всасывается из ЖКТ, максимальная концентрация в крови наблюдается через 4 часа. С белками не связывается, подвергается биотрансформации, превращаясь в глюкурониды, однако 10-20% выделяются с мочой в неизмененном виде.
Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства (потеря аппетита, тошнота, рвота), иногда сонливость, головная боль, эйфория. При этом перечисленные симптомы при продолжении приема препарата самостоятельно исчезают.
В данном аспекте (побочные эффекты) наиболее опасны изменения крови: лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия. Поэтому у больных необходимо проводить постоянный мониторинг состояния системы крови (анализ крови) и мочи (возможно появление альбуминурии).
КЛОНАЗЕПАМ (Clonazepamum в табл. по 0, 001)-производное бензодиазепина. Как и другие препараты этой группы (сибазон, нитразепам), повышает активность ГАМК (тормозной медиатор ЦНС), что сопровождается снижением возбудимости ЦНС и генерализации процесса.
Обладает широким спектром противоэпилептического действия, его наиболее часто используют при довольно устойчивой к медикаментозному лечению миоклонус-эпилепсии (то есть при миоклонических судорогах) и инфальтильных спазмах. В педиатрии применяют наиболее часто при малых припадках типа абсанса.
Вызывает минимальные побочные эффекты: сонливость, редко атаксии, нарушения аппетита.
Один из последних препаратов - это ВАЛЬПРОЕВАЯ КИСЛОТА или НАТРИЯ ВАЛЬПРОАТ (Natrium valproicum в таблетках и капсулах по 0, 15 и 0, 3) - производное пропилвалериановой кислоты. Препарат эффективен при всех формах эпилепсии, однако только при малых припадках типа абсансов, а также инфальтильных спазмах может применяться самостоятельно. Его противосудорожный эффект связан с накоплением в мозге ГАМК. В этой связи натрия вальпроат не только предупреждает эпилептические припадки, но и улучшает психический статус больного, его настроение.
Препарат часто входит в состав комбинированной терапии, а потому может усиливать побочные эффекты других противоэпилептических средств. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, максимальная концентрация его в крови создается через 2 часа. При приеме внутрь возможные побочные эффекты: тошнота, рвота, тяжесть в животе, угнетение, чувство усталости, снижение свертываемости крови.
Препарат противопоказан при нарушениях функции печени, так как есть опасность кумуляции, интоксикации с летальным исходом, почек, геморрагическом диатезе.
Эти средства используются при лечении больных с идиопатической болезнью Паркинсона (дрожательный паралич), а также у больных с синдромом паркинсонизма различного происхождения. Данный синдром может возникнуть при самых разнообразных поражениях нервной системы: инфекционных, сосудистых, токсических, травматических, а также онкологических и дегенеративных. Болезнь Паркинсона представляет собой хроническое заболевание, при котором поражаются ядра экстрапирамидной системы. Обнаружено, что при этом заболевании в базальных ядрах (полосатое тело, состоящее из хвостатого ядра и скорлупы), а также в бледном шаре и, в так называемой, черной субстанции снижается содержание дофамина, который оказывает на структуру, включающую в себя хвостатое ядро и скорлупу приемущественно тормозящее влияние. Данное структурное образование участвует в регуляции функции спинного мозга. Дефицит дофамина в оральных отделах головного мозга как раз и является первичным биохимическим дефектом при паркинсонизме.
Черная субстанция при паркинсонизме постепенно обесцвечивается, так как в ней гибнут нейроны, содержащие пигмент нейромеланин. Данный пигмент образуется из катехоламинов ДОФА и дофамина. Кроме того, в патогенезе отдельных проявлений паркинсонизма могут участвовать серотонинергические, норадренергические, ГАМКергические и пептидергические системы.
Дофамин, как и другие катехоламины, образуется в организме из аминокислоты фенилаланина: фенилаланин переходит в тирозин, тот в ДОФА, который, в свою очередь, превращается в дофамин, из которого образуется норадреналин и, затем, адреналин. Каждый из этапов превращения требует наличие специфического фермента. Например, ДОФА превращается в дофамин благодаря ДОФА-декарбоксилазе.
Важным фактом является то, что дофаминергические нейроны локализуются не только в черной субстанции, но и в других структурах лимбико-ретикулярного комплекса:
- в лимбической и префронтальной коре;
- в ядрах миндалевидного комплекса;
- в системах, связывающих гипоталамус с гипофизом. Отсюда понятна огромная роль дофамина, принимающего участие а контролировании психических, двигательных и эндокринных функций организма.
Высвобождение дофамина происходит под влиянием нервного импульса, который вызывает выброс квантов медиатора из пресинаптического пространства в синаптическую щель. Медиатор взаимодействует с дофаминергическим рецептором постсинаптической мембраны и вызывает ее деполяризацию. Выполнив эту задачу медиатор удаляется из синаптической щели. Его устранение осуществляется двумя способами:
1) около 80% выделившегося медиатора может быть возвращено в пресинаптическое пространство;
2) оставшаяся часть дофамина инактивируется в основном с помощью фермента моноаминооксидазы (МАО).
Значение этих деталей неоспоримо, поскольку сейчас известны средства, позволяющие избирательно воздействовать (стимулировать или оказывать тормозящее влияние) на основные звенья медиаторной системы, перечисленные выше. Согласно этому можно выделить несколько принципиальных возможностей повышения эффективности фармакологической коррекции в виде заместительной терапии при паркинсонизме:
1) повышение синтеза дофамина в головном мозге;
2) прямая стимуляция рецепторов, чувствительных к дофамину;
3) стимуляция процесса высвобождения дофамина из пресинаптического пространства;
4) торможение процесса обратного поглощения дофамина из синаптической щели пресинаптическими структурами;
5) торможение процесса метаболизма (распада) дофамина. Все эти различные способы воздействия на синапс способствует оптимальному достижению одной цели - повышению его функциональной активности.
Наиболее частыми клиническими проявлениями болезни Паркинсона являются скованность движений (акинезия - a - отрицание, kinesis - движение), ригидность мышц (резко повышенный тонус мышц), а также тремор (постоянное непроизвольное мелкое дрожание).
В регуляции функции ядер экстрапирамидной системы принимиют участие также холинергические нейроны. При недостатке дофамина преобладают также холинергические структуры, причем происходит увеличение их активности, преимущественно в нигро-стриарном комплексе. Однако современные данные свидетельствуют о том, что в некоторых зонах (лобной коре, гиппокампе) наблюдается гибель холинергических рецепторов.