Возникающий дисбаланс между дофамин- и холинергическими нейромедиаторными системами регулируют с помощью лекарственных средств. Помимо дофаминергических преепаратов используют также так называемые центральные холиноблокаторы.
Таким образом, все имеющиеся и использующиеся при паркинсонизме средства можно разделить на две основные группы:
I. Холинергические средства:
- циклодол;
- тремблекс (центральный холинолитик пролонгированного действия).
II. Дофаминергические средства:
1) средства, стимулирующие освобождение дофамина из везикул;
- мидантан;
2) средства, тормозящие, снижающие обратный захват дофамина:
- аминотриптилин ( трициклический антидепрессант седативного действия);
- мелипрамин (антидепрессант активирующего плана).
3) Ингибиторы МАО:
- депренил (юмекс);
- нуредал.
4) Средства, возбуждающие дофаминовые рецепторы
- бромкриптин (парлодел);
- лизурид (допергин);
- перголит;
- пиребедил;
- апоморфин и др.
5) Средства, стимулирующие синтез дофамина (дофаминсодержащие препараты пролонгированного действия):
- L-дофа (леводопа);
- наком (синимет CR);
- мадопар (мадопар HBS; HBS-гидродинамически сбалансированная система).
Наиболее эффективным средством при лечении больных паркинсонизмом является ЛЕВОДОПА (Levodopa; L-ДОФА, леводопа; в табл. по 0, 25; 0, 5). Леводопа представляет собой левовращающий изомер диоксифенилаланина, являющегося предшественником дофамина. Сам дофамин использоваться не может, так как не проникает через ГЭБ. Леводопа быстро всасывается из ЖКТ. В организме препарат превращается в дофамин. Накапливается в базальных ганглиях, дофамин устраняет проявления паркинсонизма. Особенно выражен эффект L -дофа в отношении акинезии. Действие препарата начинается через неделю и достигает максимума через месяц. Дозу постепенно увеличивают. Назначают после еды. Лечение длительное имеет характер заместительной терапии.
Побочные эффекты связаны с тем, что L-дофа проникает не только в головной мозг, но и в другие паренхиматозные органы. Нежелательные эффекты нивелируются снижением дозы. Однако лучше побочные эффекты устраняются комбинацией леводопы с ингибиторами перифирической дофа-декарбоксилазы, не проникающими через ГЭБ. Здесь следует сказать о следующих двух комбинированных препаратах:
- наком или синимет (леводопа плюс карбидопа);
- мадопар (леводопа плюс бенсеразид).
При использовании данных препаратов резко увеличивается колическтво L-дофы в ЦНС. Данные ингибиторы (карбидопа и бенсеразид) дофа-декарбоксилазы тормозяят образование дофамина лишь на периферии.
В качестве стимулятора рецепторов к дофамину используется бромкриптин (парлодол). Стимуляция освобождение дофамина из пресинаптического пространства достигается введением мидантана - противовирусного средства против гриппа А-2. Используют в случае непереносимости больными L-дофы, или когда L-дофа не показана (тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, патологии почек, печени, психозы).
Мидантан снижает проявления акинезии, регидность, но не влияет на тремор.
Улучшение наступает через 1-2 дня, а максимальный эффект развивается через неделю.
Побочные эффекты: бессоница, галлюцинации, ортостатическая гипотензия, диспепсии.
Антидепрессанты (мелипрамин, амитриптилин) используют при врожденных акинетикоригидных формах. Кроме того, амитриптилин оказывает и выраженный М-холиноблокирующий эффект (равный таковому циклодола).
Торможение катаболизма дофамина достигается с помощью ингибиторов МАО.
Ниаламид (нуредал) ведет к накоплению в головном мозге дофамина и норадреналина.
Другой ингибитор МАО - депренил (юмекс) обладает более специфическим действием, он ингибирует только ту МАО, которая расщепляет дофамин (но не норадреналин). Поэтому использование депренила усиливает только дофаминергические влияния. При приеме этого препарата побочные эффекты, свойственные нуредалу, практически отсутствуют, но вместе с тем депренил менее эффективен по тем же показаниям.
Вторая группа противопаркинсонических средств - М-холиноблокаторы. Основным препаратом данной группы является Циклодол.
Циклодол (Cyclodolum; в табл. по 0, 002) - оказывает как центральный, так и периферический М-холиноблокирующие эффекты. Центральное действие реализуется снижением или устранением двигательных нарушений, связанных с поражением экстрапирамидной системы.
Циклодол наиболее эффективен для снижения ригидности и, в меньшей степени, способствует снижению акинезии, на треморные расстройства циклодол не влияет.
При назначении больным циклодола следует помнить о том, что к данному препарату развивается толерантность.
Побочные эффекты: сухость слизистых, тахикардия, нарушение аккомодации, снижение тонуса кишечной мускулатуры.
К этой же группе средств относят препараты норакин, тропацин, дидепил и др.
Основным эффектом, ролью, биологической функцией эндорфинов является торможение освобождения "нейромедиаторов боли" из центральных окончаний афферентных немиелинизированнных С-волокон (в том числе и норадреналина, и ацетилхолина, допамина).
Как известно, этими медиаторами боли могут быть, прежде всего, вещество Р (пептид из аминокислот), холецистокинин, соматостатин, брадикинин, серотонин, гистамин, простагландин. Болевые импульсы распространяются по С- и А -волокнам (А-дельта волокна) и поступают в задние рога спинного мозга.
При возникновении болевых ощущений в норме стимулируется особая система энкефалинергических нейронов, так называемая антиноцицептивная (антиболевая) система, выделяются нейропептиды, что оказывает тормозное действие на болевую систему (ноцицептивную) нейронов. Конечным результатом действия эндогенных пептидов на опиатные рецепторы является повышение порога болевой чувствительности.
Эндогенные пептиды очень активны, они в сотни раз активнее морфина. В настоящее время они выделены в чистом виде, но в очень небольших количествах, являются очень дорогими, пока в основном используют их в экспериментах. Но уже есть и в практике результаты. Синтезирован, например, отечественный пептид ДАЛАРГИН. Получены первые результаты, причем уже в клинике.
В случае недостаточности антиноцецептивной системы (антиболевой энкефалинергической), а это бывает при чрезмерно выраженном или длительном повреждающем воздействии, болевые ощущения приходится подавлять с помощью болеутоляющих средств - анальгетиков. Оказалось, что местом действия как эндогенных пептидов, так и экзогенных наркотических средств, являются одни и те же структуры, а именно опиатные рецепторы ноцицептивной (болевой) системы. В этом плане морфин и его аналоги являются агонистами опиатных рецепторов. Отдельные эндо- и экзогенные морфины воздействуют на разные опиатные рецепторы.
В частности, морфин действует преимущественно на мю-рецепторы, энкефалины на дельта-рецепторы и т. д. ("отвечающие" за обезболивание, угнетение дыхания, снижение частоты ССС, обездвижение).
Таким образом, наркотические аналгетики, в частности морфин, играя роль эндогенных опиатных пептидов, являясь по-существу имитаторами действия эндогенных лигандов (эндорфинов и энкефалинов), повышают активность антиноцицептивной системы и усиливают тормозное ее влияние на систему боли.
Помимо эндорфинов, в этой антиноцицептивной системе функционируют серотонин и глицин, являющиеся синергистами морфина. Воздействуя преимущественно на мю-рецепторы, морфин и другие препараты этой группы преимущественно подавляют ноющую, тянущую боль, связанную с суммированием ноцицептивной импульсации, поступающей из спинного мозга по неспецифическому пути к неспецифическим ядрам таламуса, нарушая ее распространение к верхней лобной, теменной извилинам коры большого мозга (то есть восприятие боли), а также к другим его отделам, в частности, к гипоталамусу, миндалевидному комплексу, в которых формируются вегетативная, гормональная, эмоциональная реакции на боль.
Подавляя эту боль, препараты тормозят эмоциональную реакцию на нее, в результате чего наркотические анальгетики предупреждают нарушения функции сердчено-сосудистой системы, возникновение страха, страдания, связанные с болью. Сильные анальгетики (фентанил) способны подавить проведение возбуждения и по специфическому ноцицептивному пути.
Возбуждая энкефалиновые (опиатные) рецепторы в других структурах головного мозга, эндорфины и наркотические анальгетики оказывают влияние на сон, бодроствование, эмоции, половое поведендие, судорожные и эпилептические реакции, вегетативные функции. Оказалось, что в реализации эффектов эндорфинов и морфиноподобных препаратов участвуют практически все известные системы нейромедиаторов.
Отсюда и различные другие фармакологические эффекты морфина и его препаратов. Так, 2-ой эффект морфина, успокаивающее и снотворное действие. Седативный эффект морфина выражен очень четко. Морфей - сын бога сна. Седативный эффект морфина заключается в развитии сонливости, некоторого затемнения сознания, нарушении способности логического мышления. От сна, вызванного морфином, больные легко пробуждаются. Сочетание морфина со снотворными или другими седативными средствами делает угнетение ЦНС более выраженным.
Эти средства избирательно снижают, подавляют болевую чувствительность, не влияя существенно на другие виды чувствительности и не нарушая сознания (анальгезия - утрата болевой чувствительности; an - отрицание, algos - боль). Издавна врачи старались избавить больного от боли. Гиппократ 400 лет до н. э. писал: "... удаление боли есть труд божественный". Исходя из фармакодинамики соответствующих препаратов, современные обезболивающие средства подразделяют на 2 большие группы:
I-я - наркотические анальгетики или группа морфина. Данная группа средств характеризуется следующими моментами (условиями):
1) обладают сильной анальгезизирующей активностью, позволяющей использвать их как выскокоэффективные болеутоляющие средства;
2) эти средства могут вызвать наркоманию, то есть пристрастие, лекарственную зависимость связанную с особм их влиянием на ЦНС, а также развитие болезненного состояния (абстиненции) у лиц с развившейся зависимостью;
3) при передозировке у больного развивается глубокий сон, переходящий последовательно в наркоз, кому и, наконец, заканчивающийся остановкой деятельности дыхательного центра. Поэтому они и получили свое название - наркотические анальгетики.
II-я группа средств - это ненаркотические анальгетики, классическими представителями которых являются: аспирин или ацетилсалициловая кислота. Препаратов здесь много, но все они не вызывают привыкания, т. к. обладают иными механизмами действия.
Разберем I-ю группу средств, а именно препараты группы морфина или наркотические анальгетики.
Наркотические анальгетики оказывают выраженное угнетающее влияние на центральную нервную систему. В отличии от средств, угнетающих ЦНС неизбирательно, оно проявляется анальгетическим, умеренно снотворным, противокашлевым действием, угнетающим центры дыхания. Кроме того, большинство наркотических анальгетиков вызывает лекарственную (психическую и физическую) зависимость.
Наиболее ярким представителем данной группы средств, из-за которого эта группа и получила свое название, является МОРФИН.
Morphini hydrochloridum (табл. по 0, 01; амп. 1% - 1 мл). Алколоид морфин выделяют из опия (греч. - opos - сок), который является застывшим, высохшим соком недозревших коробочек снотворного мака (Papaver somniferum). Родина мака - Малая Азия, Китай, Индия, Египет. Морфин свое название получил от имени древнегреческого бога сновидений Морфея, являющегося, согласно легенде, сыном бога сна Гипноса.
Морфина в опии содержится 10-11%, что составляет почти половину доли всех имеющихся в нем алкалоидов (20 алкалоидов). Применяются в медицине давно (5000 лет назад как: обезболивающее, противопоносное средство). Несмотря на осуществленный в 1952 году химиками синтез морфина, его до сих пор получают из опия, что дешевле и легче.
По химической структуре все фармакологически активные алкалоиды опия относятся либо к производным ФЕНАНТРЕНА, либо к производным ИЗОХИНОЛИНА. К алкалоидам фенантренового ряда относят: морфин, кодеин, тебаин и др. Именно алкалоиды фенантрена характеризуются выраженным угнетающим действием на ЦНС (анальгетическое, противокашлевое, снотворное и др. ).
Для производных изохинолина свойственно прямое спазмолитическое действие на гладкие мышцы. Типичным изохинолиновым производным является папаверин, который никаким действием на ЦНС не обладает, но влияет на гладкую мускулатуру, особенно в состоянии ее спазма. Папаверин выступает в данном случае как спазмолитик.
1. Действие морфина на ЦНС
1) Морфин прежде всего оказывает анальгетическое действие или обезболивающее, при этом анальгезирующее действие оказывают дозы, существенно не изменяющие функции ЦНС.
Анальгезия, вызываемая морфином, не сопровождается смазанностью речи, нарушениями координации движений, не ослабляются осязание, виброчувствительность, слух. Болеутоляющий эффект является для морфина основным. В современной медицине это одно из самых сильных обезболивающих средств. Эффект разивается через несколько минут после иньекции. Чаще морфин вводят в/м, п/к, но можно и в/в. Действие длится 4-6 часов.
Как известно, боль складывается из 2-х компонентов:
а) восприятие боли, зависящее от порога болевой чувствительности человека;
б) психическая, эмоциональная реакция на боль.
В этой связи важно то, что морфин резко угнетает оба компонента боли. Он повышает, во-первых, порог болевой чувствительности, снижая, таким образом, восприятие боли. Анальгетическое действие морфина сопровождается чувством благополучия (эйфории).
Во-вторых, морфин изменяет эмоциональную реакцию на боль. В терапевтических дозах он может даже не полностью устранять ощущения боли, но больные воспринимают ее как нечто постороннее.
Как и каким образом осуществляет указанные эффекты морфин?
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ.
В 1975 году Hughes и Kosterlitz в нервной системе у человека и животных были открыты специфические "опиатные" рецепторы нескольких типов, с которыми взаимодействуют наркотические анальгетики.
В настоящее время выделяют 5 типов этих опиатных рецепторов: мю, дельта, каппа, сигма, эпсилон.
Именно с указанными опиатными рецепторами взаимодействуют в норме различные эндогенные (вырабатываемые в самом организме) пептиды, обладающие высокой анальгетической активностью. Эндогенные пептиды обладают очень высоким сродством (аффинитетом) к указанным опиатным рецепторам. Последние, как стало известно, расположены и функционируют в различных отделах ЦНС и в периферических тканях. В связи с тем, что эндогенные пептиды обладают высоким сродством, их в литературе еще называют по отношению к опиатным рецепторам ЛИГАНДАМИ, то есть (от лат. - ligo - связываю) непосредственно связывающиеся с рецепторами.
Эндогенных лигандов несколько, они все являются олиго-пептидами, содержащими разное количество аминокислот и объединенными названием "ЭНДОРФИНЫ" (то есть эндогенные морфины). Пептиды, в состав которых входит пять аминокислот, называют энкефалинами (метионин-энкефалин, лизин-энкефалин). В настоящее время это целый класс из 10-15 веществ, имеющих в составе своей молекулы от 5 до 31 аминокислоты.
Энкефалин, по Hughes, Kosterlitz - это "вещества в голове".
Фармакологические эффекты энкефалинов:
- выброс гормонов гипофиза;
- изменение памяти;
- регулирование дыхания;
- модулирование иммуннного ответа;
- обезболивание;
- состояние, подобное кататонии;
- судорожные припадки;
- регуляция температуры тела;
- контроль за аппетитом;
- функции размножения;
- сексуальное поведение;
- реакции на стресс;
- снижение АД.