Автореферат: Липидный спектр сыворотки крови и полиморфизм генов-кандидатов дислипидемии в пожилом и старческом возрасте

Примечания: средние величины концентрации липидов - в ммоль/л, КА - в усл. ед. F - критерий Фишера, Р - вероятность нулевой гипотезы “фактор не влияет на показатель”.

Исследование полиморфизма гена АРОЕ в разных возрастных группах позволило установить, что в диапазоне 75-98 лет (т.е. среди стариков и долгожителей) наблюдается увеличение доли носителей генотипа АРОЕ*3/*3 относительно возрастного диапазона 14-74 года (70,34±3,11 % по сравнению с 62,25±1,78 %, ²=4,70, Р=0,029). Между группами лиц в возрасте старше 75 и младше 74 лет статистически значимы различия и по частоте аллеля АРОЕ*3 (82,41±1,83 % и 77,67±1,08 %, ²=4,48, Р=0,034). Кроме того, среди стариков и долгожителей прослеживается выраженная тенденция к снижению частот аллеля АРОЕ*4 (12,04±1,57 % в сравнении с 15,76±0,95 %, ² = 3,66, Р= 0,056) и генотипа АРОЕ*3/*4 (16,67±2,54 % в сравнении с 21,79 ± 1,52 %, ² = 2,68, Р= 0,102). Достоверных различий между мужчинами и женщинами по частотам аллелей и генотипов не выявлено, но все долгожители с НЛП были женщинами, 85,71 % из них - носителями генотипа АРОЕ*3/*3. Среди долгожителей не выявлено носителей редких генотипов АРОЕ*2/*2, АРОЕ*2/*4 и АРОЕ*4/*4.

полиморфизм Q192R гена PON1: ассоциации с возрастом и концентрацией липидов

В результате проведенного исследования охарактеризовано распределение частот аллелей и генотипов по полиморфизму Q192R гена PON 1 в популяции татар. Аллель PON1*R выявлялся в существенно меньшем числе случаев, чем аллель PON1*Q (31,16 % и 68,84 %). Частоты генотипов PON*Q/*Q, PON*Q/*R и PON*R/*R составляют 46,23 %, 45,23 % и 8,54 % соответственно, их распределение не отличается от равновесного распределения Харди-Вайнберга (І = 0,99, р = 0,768). Статистически значимых различий по распределению частот генотипов между мужчинами и женщинами не выявлено.

Полиморфный маркер Q192R гена PON 1 ассоциирован с концентрациями липидов в сыворотке крови и величиной прогностического показателя КА. Согласно результатам дисперсионного анализа, фактор “полиморфизм Q192R гена PON1” оказывает статистически значимое влияние на концентрацию ТГ (Р=0,047), ХС ЛПВП (Р=0,0001) и величину КА (Р=0,004). У носителей генотипа PON1*R/*R концентрация ТГ и КА выше, чем у носителей других генотипов (табл. 5).

Среди лиц с ДЛП по сравнению с лицами с НЛП статистически значимо повышена доля носителей генотипа PON1*R/*R (11,05 % против 6,99 %, ²= 4,96, Р=0,026) и аллеля PON1*R (34,08 % против 29,35 %, ²= 4,90, Р=0,027). Можно считать, что шансы развития ДЛП выше у носителей генотипа PON1*R/*R (OR=1,65; CI: 1,58-2,58).

По частотам генотипов и аллелей статически значимых различий между группами лиц среднего, пожилого и старческого возраста не выявлено. В младшей возрастной группе сравнительно с объединенной группой более старшего возраста (21-89 лет) выше частота генотипа PON1*R/*R (14,37 % против 8,22 %, ² = 6,26, Р=0,012) и ниже - генотипа PON1*Q/*Q (35,63 % против 47,44, ² = 7,93, Р=0,005).

Таблица 5. Результаты дисперсионного анализа эффекта разнообразия генотипов и аллелей по полиморфизму Q192R гена PON1 на содержание липидов в сыворотке крови и величину КА

Примечания: средние величины концентрации липидов - в ммоль/л, КА - в усл. ед. F - критерий Фишера, Р - вероятность нулевой гипотезы “фактор не влияет на показатель”.

При сопоставлении возрастных групп по частотам аллелей обнаружено, что младшая возрастная группа отличается от средней (² = 9,56, Р=0,002), пожилой (² = 4,34, Р=0,037) и старческой (² = 5,75, Р=0,016); частота аллеля PON1*R в группе младшего возраста выше (39,37 %), чем в остальных трех (соответственно 30,27 %, 30,87 % и 30,39 %). В то же время среди долгожителей доля носителей аллеля PON1*R еще выше (46,88 %, ² = 4,8, Р=0,046).

полиморфизм I405V гена СЕТР: ассоциации с возрастом и концентрацией липидов

В результате проведенного исследования установлено, что в локальной популяции этнических татар (сельских жителей Республики Башкортостан) аллель СЕТР*I более распространен (68,46 %), чем аллель СЕТР*V (31,54 %). Генотипы СЕТР*I/*I, CETP*V/*I и СЕТР*V/*V выявлены соответственно в 46,13 %, 44,67 % и 9,21 % случаев; эмпирическое распределение их частот не отличается от теоретически ожидаемого равновесного распределения Харди-Вайнберга (І = 1,25, р = 0,656). Статистически значимых различий по частотам генотипов и аллелей между группами мужчин и женщин не наблюдается.

Обнаружено, что генотипическое особенности по полиморфизму I405V гена СЕТР сопровождаются статистически значимыми различиями концентрации ХС ЛПВП. Среди лиц с НЛП носители генотипа СЕТР*V/*V отличаются от носителей генотипов СЕТР*I/*I и СЕТР*I/*V в среднем более высоким содержанием ХС ЛПВП (1,32 ммоль/л, 1,20 ммоль/л и 1,26 ммоль/л соответственно; Р=0,0004 и 0,0007). Кроме того, у носителей генотипа СЕТР*V/*V ниже величина КА (2,53 по сравнению с 2,75 у носителей генотипа СЕТР*I/*I, Р=0,045). Между группами лиц с НЛП и ДЛП и между возрастными группами достоверных различий по частотам аллелей и генотипов не обнаружено, но выявлена выраженная тенденция к увеличению доли носителей генотипа CETP*V/*V (28,57%) среди женщин-долгожительниц по сравнению с женщинами младшей, средней, пожилой и старческой групп (5,0 %, 8,16 %, 6,56 % и 3,33 % соответственно). Частота аллеля CETP*V среди женщин-долгожительниц (57,14%) выше (р<0.05), чем в других возрастных группах (25,0%, 29,59%, 32,79% и 25,0% в младшей, средней, пожилой и старческой группах соответственно).

Выводы

1. Липидный спектр сыворотки крови в старческом возрасте изменяется: концентрации ТГ, ОХС и ХС ЛПНП существенно снижаются по сравнению со средним и пожилым возрастом, но остаются более высокими, чем в младшем возрасте. Содержание ХС ЛПВП не претерпевает существенных изменений в широком возрастном диапазоне (14-98 лет).

2. В пожилом и старческом возрасте повышается частота дислипопротеидемий, главным образом за счет увеличения доли лиц с гиперхолестеринемией.

3. Полиморфизм в экзоне 4 гена АРОЕ ассоциирован с содержанием липидов в сыворотке крови: у носителей аллеля АРОЕ*4 по сравнению с носителями аллелей АРОЕ*2 и АРОЕ*3 выше сывороточная концентрация ОХС, ХС ЛПНП, ТГ и величина КА, а также ниже содержание ХС ЛПВП. Шансы развития дислипопротеидемий повышены у носителей генотипов АРОЕ*2/*4 и АРОЕ*4/*4. В старческом возрасте повышены частоты аллеля АРОЕ*3 и генотипа АРОЕ*3/*3.

4. Полиморфизм Q192R гена PON 1 ассоциирован с концентрацией ТГ в сыворотке крови и величиной прогностического показателя КА: у носителей генотипа PON1*R/*R концентрация ТГ, значение КА и шансы развития дислипопротидемий выше, чем у носителей других генотипов. В старческом возрасте понижены частоты аллеля PON1*R и генотипа PON1*R/*R.

5. Полиморфизм I405V гена СЕТР ассоциирован с содержанием ХС ЛПВП и величиной КА: у носителей аллеля СЕТР*V и генотипа СЕТР*V/*V сравнительно выше концентрация ХС ЛПВП в сыворотке крови и ниже значение КА. Среди женщин-долгожительниц высока доля носителей аллеля СЕТР*V.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные в настоящем исследовании данные рекомендуется использовать как исходные для формирования региональных референтных показателей липидного спектра плазмы крови в пожилом и старческом возрасте.

2. Учитывая естественное снижение сывороточной концентрации ТГ, ОХС и ХС ЛПНП в старческом возрасте, необходимо проявлять осмотрительность при назначении средств гиполипидемической терапии и планировании других лечебно-профилактических мероприятий, в частности, в связи с ИБС у пациентов этой возрастной группы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Полиморфизм 192Q/R гена параоксоназы 1 у стариков и долгожителей в этнической группе татар / В.В. Данилова, И.А. Туктарова, Т.Р. Насибуллин, Л.П. Зуева, А.Х. Адельгужина, Э.К. Хуснутдинова, О.Е. Мустафина // Молекулярная биология. - 2007. - № 4. - С. 539-545.

2. Полиморфизм генов ферментов антиоксидантной защиты в связи с продолжительностью жизни / В.В. Паук, Т.Р. Насибуллин, И.А. Туктарова, Л.П. Зуева, О.Е. Мустафина // Успехи геронтологии. - 2008. - Т. 21, № 4. - С. 593-595.

3. Зуева Л.П. Неврологическая патология у долгожителей Балтачевского района / Л.П. Зуева, Л.Г. Кагирова // Здравоохранение Башкортостана. - 2004. - № 5: Материалы Республиканской научно-практической конференции, посвященной 80-летию профессора Н.А. Борисовой. - Уфа, 2004. - С. 50.

4. Полиморфизм Q192R гена параоксоназы 1 в популяции татар: анализ ассоциаций с сердечно-сосудистыми заболеваниями, содержанием липидов в крови и градациями возраста / О.Е. Мустафина, В.В. Данилова, Л.П. Зуева [и др.] // Медицинская генетика. - 2005. - № 5: Материалы V съезда российского общества медицинских генетиков (ч. II) (май 2005 г., Уфа). - С. 233.

5. Исследование полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у стариков и долгожителей / В.В. Данилова, Л.П. Зуева, И.А. Туктарова, О.Е. Мустафина // Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии: сборник материалов Российской научной конференции с международным участием. - Курск, 2006. - т. 1. - С. 467-470.

6. Polymorphism of some genes in ethnic tatars: from young to long-livers / O.E. Mustafina, V.V. Pauk, I.A. Tuktarova, T.R. Nasibullin, L.P. Zueva // Успехи геронтологии. - 2007. - Т. 20, № 3: Advances in gerontology. International association of gerontology and geriatrics. VI European congress “Healthy and active ageing for all Europeans”, July 5-8, 2007, Saint-Petersburg, Russia. - P. 58-59.

7. Полиморфизм -262C/T гена каталазы у этнических татар в связи с возрастной периодизацией / В.В. Паук, К.А. Сомов, Л.П. Зуева [и др.] // Биомика - наука XXI века: материалы школы-семинара молодых ученых УНЦ РАН и Волго-Уральского по физико-химической и биотехнологии (9-15 сентября 2007 г., Уфа). - Уфа, 2007. - С. 105-106.

8. Молекулярно-генетическое исследование старения и долголетия: анализ полиморфизма генов-кандидатов / В.В. Паук, Т.Р. Насибуллин, И.А. Туктарова, Л.П. Зуева, О.Е. Мустафина // Пушковские чтения: тезисы докладов III научно-практической геронтологической конференции с международным участием, посвященной памяти Э.С. Пушковой (8-9 ноября 2007 г., Санкт-Петербург). - СПб., 2007. - С. 178-179.

9. Молекулярно-генетические основы старения и долголетия / О.Е. Мустафина, В.В. Паук, Л.П. Зуева [и др.] // IV съезд Российского общества биохимиков и молекулярных биологов. - Новосибирск, 2008. - С. 246.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Список сокращение и обозначений

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ДЛП - дислипидемия (дислипопротеидемия)

НЛП - нормолипидемия

ТГ - триглицериды

ХС - холестерин

ОХС - общий холестерин

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

КА - коэффициент атерогенности

PON1 - параоксоназа 1

CETP - белок-переносчик эфиров холестерина

APOE - аполипопротеин Е

OR - отношение шансов (odds ratio)