Статья: Медикаментозная коррекция кислотозависимых состояний

Медикаментозная коррекция кислотозависимых состояний

С.В. Бельмер

Как только в середине прошлого века стало очевидным, что язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯДК), так или иначе, связана с повышенным кислотообразованием в желудке, начался период интенсивного изучения возможностей подавления желудочной секреции и разработки новых лекарственных препаратов. Первыми в этом ряду стали хорошо известные и ранее антацидные и антихолинергические (М-холинолитические) средства. Среди последних исторически на первом месте стоят препараты беладонны и атропин. На протяжении многих лет атропин оставался основным препаратом в лечении больных с ЯДК, однако большое число серьезных побочных эффектов побуждало к поиску новых средств.

Если атропин и родственный ему платифиллин являются неселективными М-холинолитиками, т. е. блокируют как М1-, так и М2-холинорецепторы, то гастроцепин (пирензепин)- селективный антагонист М1-холинорецепторов. Он избирательно тормозит секрецию кислоты и пепсина, находящуюся под контролем блуждающего нерва, подавляя у человека желудочную секрецию, вызванную ложным кормлением, растяжением дна желудка и пептоном, без влияния на опорожнение желудка и сердечную деятельность.

Изучение характера подавления желудочной секреции гастроцепином показало снижение тощаковой кислотной секреции у 59,3% пациентов с язвенной болезнью (ЯБ) желудка и 51,2% больных с ЯДК, базальная секреция снижалась у 62,9% больных с язвой желудка и у 64,3% больных с ЯДК, стимулированная - соответственно у 51,8% и 71,4% [1]. При двукратном приеме гастроцепин в равной степени снижает и утреннюю, и вечернюю секрецию [2].

Атропин у пациентов с ЯБ вызывает заметное повышение концентрации гастрина в крови, в то время как пирензепин достоверно ее снижает во время желудочной фазы пищеварения, индуцированной растяжением дна желудка или пептоном [3].

М1-холинолитики обладают в целом невысокой антисекреторной активностью, однако могут быть показаны при умеренно повышенной желудочной секреции, особенно в случае ваготонии. Важной особенностью селективных препаратов является то, что в отличие от неселективных препаратов они не вызывают гипергастринемии.

В самом начале ХХ века физиолог Henry Dale и химик George Barger, изучая физиологические эффекты спорыньи, обнаружили неизвестное действующее начало, в дальнейшем идентифицированное как бета-имдазолилэтиламин и позже получившее наименование "гистамин" (в 1936 г. Henry Dale за серию исследований в этой области был удостоен Нобелевской премии). Первое упоминание гистамина относится к 1913 г. в связи с публикацией в Journal of Chemistry (CIV). Интенсивно изучая в 1910-1927 гг. роль гистамина в организме, Henry Dale первоначально не обращал внимание на влияние на желудок. Открытие просекреторных эффектов гистамина принадлежит ученику И.П. Павлова - Льву Попельскому, работавшему после 1901 г. в военной бактериологической лаборатории в Москве и позже в качестве профессора фармакологии в Лембергском университете. 28 октября 1916 г. Лев Попельский после подкожного введения бета-имдазолилэтиламина собаке с фистулой желудка впервые обнаружил значительное усиление желудочной секреции и сделал предположение, что бета-имдазолилэтиламин оказывает прямое действие на железы желудка. Но результаты исследования были опубликованы только в 1920 г., после Первой мировой войны. В 1930-е годы Henry Dale и соавт. в эксперименте на животных установили соответствие между усилением желудочной секреции после внутривенного введения гистамина и образованием язв желудка.

Первые антигистаминные препараты появились в 1950-х годах, однако долгое время все разрабатываемые препараты не оказывали влияния на желудочную секрецию. В 1966 г. A.S.F. Ash и H.O. Schild из Лондонского университетского колледжа заявили, что "в настоящее время не известно специфических антагонистов стимулирующего действия гистамина на желудочную секрецию". Им же принадлежит авторство термина "Н1" для обозначения рецепторов, в отношении которых эффективны антигистаминные препараты того времени; этим они отличаются от рецепторов, через которые гистамин действует на желудочную секрецию. Лишь в 1972 г. James Black, фармаколог, работавший на фирме Smith Kline and French в Welwyn Garden City (Англия), протестировав около 700 химических соединений, объявил, что соединение буримамид, содержащее имидазольное кольцо в боковой цепи, действует на рецепторы желудка, не влияя на Н1-рецепторы. Эти рецепторы, позже обнаруженные не только в желудке, были названы Н2-рецепторами. Буримамид ингибировал как пентагастрин-, так и гистамин-стимулированную желудочную секрецию, что позволило определить гистамин как конечное звено в цепи передачи стимулирующих импульсов на париетальную клетку. За идентификацию Н2-рецепторов и дальнейшую разработку лекарственных средств, их блокирующих, James Black в 1988 г. был удостоен Нобелевской премии. Так началась история блокаторов Н2-рецепторов гистамина, или, как их чаще всего называют, Н2-блокаторов [4].

Препаратом 1-го поколения данной группы лекарственных средств явился циметидин (Smith Kline and French, Великобритания), прямой "потомок" буримамида, структурно подобный гистамину благодаря присутствию в его структуре имидазольного кольца. Наличие этой группы в первое время считалось основным в блокаде Н2-рецепторов, однако с разработкой препарата 2-го поколения ранитидина (Glaxo, Великобритания), содержащего аминощелочное фурановое кольцо, было доказано, что Н2-рецепторы слизистой оболочки желудка реагируют не только на имидазольное кольцо. Дальнейшая модификация молекулы привела к синтезу фамотидина, который с химической точки зрения отличается от первых двух соединений наличием гуанилтиазольного кольца.

Циметидин всасывается из ЖКТ на 60-70% с максимальной концентрацией в крови через 1-2 ч. В крови он на 18-26% связывается с белками и на 80% выводится в неизмененном виде с мочой. Через гематоэнцефалический барьер проникает плохо. Вместе с тем он дает серьезные отрицательные эффекты: возможны диарея, головные боли, транзиторные артралгии и миалгии, кроме того, нейтропения и нарушение полового развития у мальчиков. В связи с этим в настоящее время препараты 1-го поколения Н2-блокаторов в детской практике не применяются.

Ранитидин и препараты последующих поколений типичных для циметидина побочных эффектов не имеют. В целом частота побочных эффектов при их применении не превышает 1%. При этом активность фамотидина в 20-60 раз превышает активность циметидина и в 3-20 раз активность ранитидина. По сравнению с ранитидином фамотидин более эффективно повышает рН и снижает объем желудочного содержимого [5]. Длительность антисекреторного действия ранитидина - 8-10 ч, а фамотидина - 12 ч, что позволяет в клинической практике использовать более низкие дозы и довести кратность приема последнего до одного раза в сутки на ночь.

Назначение H2-блокаторов при ЯБ у детей, по данным зарубежных авторов, эффективно и безопасно [7, 8]. У взрослых и у детей показана более высокая эффективность ранитидина по сравнению с циметидином при ЯБ, а фамотидина - по сравнению с ранитидином.

Кроме того, так как повышение рН в желудке нарушает жизнедеятельность пилорического хеликобактера, антисекреторные препараты (в том числе фамотидин) могут применяться в комбинации с антихеликобактерными средствами, тем самым существенно повышается эффективность терапии.

Следует отметить, что использование Н2-блокаторов у пациентов с ЯДК при исходном нормальном уровне гастрина может приводить к гипергастринемии. Интересно, что в случае исходной гипергастринемии уровень гастрина в крови не меняется. С одной стороны, данный факт можно рассматривать как побочное действие препарата, с другой - как показание к применению его в случаях с гастроэзофагеальным рефлюксом, так как гастрин повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера. Применение препаратов данной группы при ГЭР может быть также обосновано предположительным блокированием гистаминовых рецепторов нижнего пищеводного сфинктера.

Интересно, что препараты 1-го поколения (циметидин) при двукратном назначении снижают как утреннюю, так и вечернюю секрецию в одинаковой степени, примерно наполовину, но ранитидин и препараты последующих поколений наполовину снижают утреннюю секрецию и примерно на 3/4 - вечернюю, что патогенетически более важно. Ни ранитидин, ни фамотидин, а только циметидин оказывает ингибирующее воздействие на метаболизм в печени [2], что также исключает применение последнего у детей.

Несмотря на существование H2-блокаторов 4-го и 5-го поколений, низатидина и роксатидина, во всем мире наиболее широко (в том числе в детской практике) используются препараты 2-го и 3-го поколений. Препараты 3-го поколения обоснованно можно считать средствами с высокой приемлемостью (так как принимают их один раз в сутки на ночь) и хорошим соотношением цена/эффективность. Основные фармакокинетические характеристики препаратов-блокаторов Н2-рецепторов гистамина приведены в табл. 1.

Таблица 1. Некоторые фармакокинетические характеристики H2-блокаторов [9]

Интенсивное исследование механизмов желудочной секреции привело к открытию так называемого протонного насоса. В 1973 г. A. Ganser J. Forte, изучая кислотопродуцирующие клетки лягушки-быка, открыли Н+К+АТФазу, существующую также в париетальных клетках млекопитающих и человека и обеспечивающую секрецию кислоты. Фермент получил название протонного насоса (помпы). Он представляет собой гетеродимер с каталитической (или альфа) субъединицей, состоящей примерно из 1000 аминокислот, и гликозилированной (бета) субъединицей из 300 аминокислот. Будучи фосфорилазой, он гидролизует АТФ, обеспечивая ионный обмен внутриклеточного Н+ на внеклеточный К+. Данный процесс также тесно связан с выходом Na+ из париетальной клетки. Н+К+АТФаза локализуется в цитоплазматических тубуловезикулах, но при стимуляции париетальной клетки перемещается к микроворсинкам секреторных канальцев париетальной клетки.

Новой группой препаратов, блокирующих образование соляной кислоты на уровне мембраны париетальных клеток, стали ингибиторы Н+К+АТФазы, или ингибиторы протонной помпы (PPI - Proton Pump Inhibitors). В 1974 г. был синтезирован первый опытный образец этой группы препаратов, в 1975 г. появился первый промышленный образец - тимопразол, а в 1979 г. был синтезирован омепразол. В настоящее время в семейство ингибиторов протонной помпы входит несколько препаратов омепразол (лосек, омез и др.), пантопразол (контролок, в Россию не поставляется), лансопразол (ланзап), рабепразол (париет), эзомепразол (нексиум). Все эти препараты могут в течение 24 ч контролировать выделение соляной кислоты независимо от вида стимуляции, к ним не вырабатывается толерантность, после их отмены, не развивается синдром "рикошета", нет каких-либо выраженных побочных эффектов при приеме. Поэтому на Всемирном гастроэнтерологическом конгрессе в Риме в 1988 г. эти препараты были признаны основной группой кислотоконтролирующих лекарственных веществ. Однако применение столь мощных препаратов не спасало больного от рецидива ЯДК. Описание в 1983 г. Helicobacter pylori (Нр) открыло новые перспективы для лечения этих больных, стали появляться и совершенствоваться схемы эрадикационной терапии, в которых ингибиторы протонной помпы заняли важное место.

Для снижения кислотообразования в схемах эрадикационной терапии как у взрослых, так и у детей в настоящее время широко используются ингибиторы протонной помпы всех поколений. Хотя эти препараты не обладают непосредственно антихеликобактерной активностью, однако при повышении рН в желудке вегетативные формы Нр, существующие на поверхности слизистой оболочки, погибают под воздействием образованного ими же аммиака. Те же бактерии, которые сохранялись в фундальном отделе в виде кокковых форм, при увеличении рН в желудке переходят в вегетативную форму и становятся доступными воздействию антибиотиков или других лекарственных веществ. Таким образом, ингибиторы протонной помпы, не оказывая прямого влияния на Нр, создают условия для воздействия на них антибиотиков [9]. При использовании сочетания омепразола с макролидами (рокситромицином или кларитромицином) отмечается повышение биодоступности обеих групп препаратов, что увеличивает степень воздействия макролидов на Нр. Именно поэтому наиболее эффективными и в то же время самыми короткими (до 7 дней) являются схемы лечения, включающие в свой состав РРI и макролиды [10].

В то же время ответ на применение РРI отличается значительной вариабельностью и зависит от влияния ряда факторов. Среди них наибольшее значение имеют следующие:

· различная системная биодоступность;

· подавление только активно секретирующих протонных насосов;

· различие в интенсивности микросомального окисления в печени;

· гиперсекреторный статус;

· омепразоловая резистентность;

· дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс.

Различия в биодоступности продемонстрированы в табл. 2 на примере омепразола и лансопразола. Приведенные в таблице особенности фармакокинетики представителей группы РРI следует учитывать при анализе причин неэффективности терапии, меняя режим приема или заменяя один препарат другим.

антисекреторный препарат кислотозависимый

Таблица 2. Особенности биодоступности омепразола и лансопразола