Таким образом, двойная роль микроглии, астроцитов и ROS может способствовать возникновению билирубинового инь-янь влияния.
Нейровоспаление на границе "кровь-мозг" при билирубиновой нейротоксичности
Под ГЭБ понимаются структурные и функциональные барьеры, отделяющие мозг и ЦСЖ от крови. Барьер служит первой линией защиты, препятствующей проникновению билирубина в мозг. Здесь рассматривается вклад нейровоспаления в повреждение ГЭБ при билирубиновой нейротоксичности.
Влияние билирубина на эндотелиальные клетки зависит от концентрации и времени. Длительное воздействие высоких уровней билирубина приводит к гибели эндотелиальных клеток, секреции матриксного металлопротеина (ММП)-9 и ММП-2 и повышению проницаемости клеток. Эти изменения еще более усиливаются в эндотелиальных клетках, совместно культивированных с астроцитами. Провоспалительные цитокины могут вызывать дисфункцию эндотелия головного мозга. Эти данные в совокупности указывают на то, что нейровоспаление, индуцированное билирубином, ускоряет разрушение эндотелиальных клеток.
Астроциты покрывают 99% нейрососудистой сети и играют важную роль в регуляции функций ГЭБ. Реакция астроцитов на билирубин была рассмотрена в предыдущих разделах. Влияние билирубина на аквапорин 4, который высоко экспрессируется в астроцитах, пока не исследовалось.
Перициты встроены в базальную пластинку и выполняют разнообразные функции в нейрососудистом аппарате. Билирубин индуцирует секрецию эндотелиальной синтазы оксида азота, IL-6 и фактора роста эндотелия сосудов перицитами и приводит к потере жизнеспособности клеток и апоптозу перицитов in vitro.
Активную роль в элиминации билирубина из мозга играют транспортеры и ферменты, связанные с ГЭБ. Транспорт и метаболизм билирубина в ГЭБ рассмотрены в работе Gazzin et al В микрососудах повышается уровень Р-гликопротеина, а в хориоидном сплетении желтушной крысы Гунна снижается уровень MRP-1. Сообщается, что в гиппокампе младенца с керниктером при вскрытии повышается уровень Р -гликопротеина и MRP-1. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что билирубин влияет на экспрессию транспортеров в ГЭБ. Провоспалительные цитокины повышают экспрессию АВС-транспортеров, Р-гликопротеина и MRP-1 и понижают экспрессию цитохром Р450-оксигеназы (CYPs) в мозге.
В совокупности активизация нейровоспаления может приводить к повреждению структурных клеток, повышению регуляции транспортеров и снижению регуляции CYPs на ВМК при билирубиновой токсичности (рис. 2). Нарушение структурных клеток ГЭБ может способствовать проникновению билирубина в мозг, а повышение уровня транспортеров в ГЭБ - его эффлюксу. Однако при достижении определенной степени повреждения ГЭБ польза от повышения уровня транспортеров становится незначительной.
Лечение билирубиновой нейротоксичности, направленное на устранение нейровоспаление
В настоящее время при билирубиновой нейротоксичности испытываются препараты, направленные на нейровоспаление. Основными мишенями этих препаратов в ослаблении билирубиновой токсичности являются провоспалительные цитокины, сигнальные пути, толл-подобные рецепторы и активированная микроглия. Противовоспалительная терапия позволила добиться частичного восстановления нейронов в клеточных культурах и на животных моделях, однако до настоящего времени ни один препарат не перешел в какую-либо фазу клинических испытаний.
Миноциклин - тетрациклин второго поколения, обладающий противовоспалительным действием в ЦНС. Миноциклин ингибирует p38MAPK и NFK в сигнальные пути, снижает уровень цитокинов, окислительного и ER-стресса, экспрессию толл-подобного рецептора 2 (TLR2), предотвращает активацию микроглии и цитокинов, тем самым защищая мозг от нейротоксичности билирубина. Помимо миноциклина, нейропротекторное действие оказывают и многие другие препараты, регулирующие нейровоспалительный ответ после билирубинового повреждения, в том числе урсодезоксихолевая кислота кислота, кофеин, дексаметазон, байкалин, мелатонин, эритропоэтин и куркумин. Среди этих препаратов куркумин, обладая плейотропным действием, предотвращает 100% повреждение мозжечка у крысы Ганна с гипербилирубинемией. В настоящее время проводится множество клинических исследований по изучению действия куркумина при заболеваниях головного мозга, и в ряде из них были получены положительные результаты. Однако для дальнейшего изучения пользы куркумина при билирубиновой нейротоксичности необходимы дополнительные исследования.
Тем не менее, нейровоспаление не всегда вредно и может играть важную защитную роль в билирубин-индуцированной патологии и запускать репаративные механизмы, что может (отчасти) объяснить неэффективность противовоспалительной терапии при нейродегенеративных заболеваниях. Таким образом, предполагается, что иммуномодулирующая терапия, направленная на поддержание равновесия в системе нейровоспаления, может привести к лучшему результату в лечении билирубиновой энцефалопатии.
Заключение и перспективы
Нейровоспалительные реакции обусловливают клинические особенности билирубиновой нейротоксичности, включая возрастную зависимость, региональную специфичность и ее "инь-ян" свойства. Чрезмерно активное нейровоспаление может ускорять повреждение ВМК и тем самым способствовать поступлению билирубина в мозг. Для прецизионного лечения билирубиновой нейротоксичности могут быть полезны стратегии, направленные на сбалансированное нейровоспаление, а не только противовоспалительная терапия.
Не получены ответы на ряд вопросов. Какова пространственно - временная гетерогенность микроглии и астроцитов в патогенезе билирубиновой нейротоксичности? Перерастет ли индуцированная билирубином нейровоспалительная реакция в хроническую или устойчивую? Как следует управлять нейровоспалением для достижения положительных результатов при билирубиновой нейротоксичности?
Использованные источники
1. Cayabyab R., Ramanathan R. High unbound bilirubin for age: a neurotoxin with major effects on the developing brain. Pediatric Research. 2019; 85: 183-190.
2. Iskander I., Gamaleldin R. Acute bilirubin encephalopathy: Some lessons learned. Seminars in Perinatology. 2021; 45: 151353.
3. Shapiro S.M. Chronic bilirubin encephalopathy: diagnosis and outcome. Seminars in Fetal & Neonatal Medicine. 2010; 15: 157-163.
4. Wusthoff C.J., Loe I.M. Impact of bilirubin-induced neurologic dysfunction on neurodevelopmental outcomes. Seminars in Fetal Neonatal Medicine. 2015; 52-57.
5. Erdeve O., Okulu E., Olukman O., Ulubas D., Buyukkale G., Narter F., et al. The Turkish Neonatal Jaundice Online Registry: A national root cause analysis. PLoS ONE. 2018; 13: e0193108.
6. Diala U.M., Wennberg R.P., Abdulkadir I., Farouk Z.L., Zabetta C.D.C., Omoyibo E, et al. Patterns of acute bilirubin encephalopathy in Nigeria: a multicenter preintervention study. Journal of Perinatology: Official Journal of the California Perinatal Association. 2018; 38: 873-880.
7. Ahmad M., Rehman A., Adnan M., Surani M.K. Acute bilirubin encephalopathy and its associated risk factors in a tertiary care hospital, Pakistan. Pakistan Journal of Medical Sciences. 2020; 36: 1189-1192.
8. Kumar V., Kumar P., Sundaram V., Munjal S.K., Malhi P., Panda N.K. Childhood neurodevelopmental outcomes of survivors of acute bilirubin encephalopathy: A retrospective cohort study. Early Human Development. 2021; 158: 105380.
9. Hansen T.W.R., Wong R.J., Stevenson D.K. Molecular Physiology and Pathophysiology of Bilirubin Handling by the Blood, Liver, Intestine, and Brain in the Newborn. Physiological Reviews. 2020; 100: 1291 -1346.
10. Watchko J.F. Bilirubin-Induced Neurotoxicity in the Preterm Neonate. Clinics in Perinatology. 2016; 43: 297-311.
11. Jayanti S., Moretti R., Tiribelli C., Gazzin S. Bilirubin and inflammation in neurodegenerative and other neurological diseases. Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020; 7: 92-108.
12. Calsolaro V., Edison P. Neuroinflammation in Alzheime r's disease: Current evidence and future directions. Alzheimer's & Dementia: the Journal of the Alzheimer's Association. 2016; 12: 719-732.
13. Leng F., Edison P. Neuroinflammation and microglial activation in Alzheimer disease: where do we go from here? Nature Reviews. Neurology. 2021; 157-172.
14. Buckley P.F. Neuroinflammation and Schizophrenia. Current Psychiatry Reports. 2019; 21: 72.
15. Muller N. Inflammation in Schizophrenia: Pathogenetic Aspects and Therapeutic Considerations. Schizophrenia Bulletin. 2018; 44: 973-982.
16. Chen H., Liang L., Xu H., Xu J., Yao L., Li Y., et al. Short Term Exposure to Bilirubin Induces Encephalopathy Similar to Alzheimer's Disease in Late Life. Journal of Alzheimer's Disease: JAD. 2020; 73: 277-295.
17. Liaury K., Miyaoka T., Tsumori T., Furuya M., Wake R., Ieda M., et al. Morphological features of microglial cells in the hippocampal dentate gyrus of Gunn rat: a possible schizophrenia animal model. Journal of Neuroinflammation. 2012; 9: 56.
18. Tan N., Hu S., Hu Z., Wu Z., Wang B. Quantitative proteomic characterization of microvesicles/exosomes from the cerebrospinal fluid of patients with acute bilirubin encephalopathy. Molecular Medicine Reports. 2020; 22: 1257-1268.
19. Kolliker-Frers R., Udovin L., Otero-Losada M., Kobiec T., Herrera M.I., Palacios J., et al. Neuroinflammation: An Integrating Overview of Reactive-Neuroimmune Cell Interactions in Health and Disease. Mediators of Inflammation. 2021; 2021: 9999146.
20. Heppner F.L., Ransohoff R.M., Becher B. Immune attack: the role of inflammation in Alzheimer disease. Nature Reviews. Neuroscience. 2015;358-372.
21. Grotemeyer A., McFleder R.L., Wu J., Wischhusen J., Ip CW. Neuroinflammation in Parkinson's Disease - Putative Pathomechanisms and Targets for Disease-Modification. Frontiers in Immunology. 2022; 13: 878771.
22. Pape K., Tamouza R., Leboyer M., Zipp F. Immunoneuropsychiatry - novel perspectives on brain disorders. Nature Reviews. Neurology. 2019; 15: 317 -328.
23. Han V.X., Patel S., Jones H.F., Dale R.C.. Maternal immune activation and neuroinflammation in human neurodevelopmental disorders. Nature Reviews. Neurology. 2021; 17: 564-579.
24. Brites D. The evolving landscape of neurotoxicity by unconjugated bilirubin: role of glial cells and inflammation. Frontiers in Pharmacology. 2012; 3: 88.
25. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics. 2004; 114: 297-316.
26. Bahr T.M., Henry E., Christensen R.D., Minton S.D., Bhutani V.K. A New Hour- Specific Serum Bilirubin Nomogram for Neonates >35 W eeks of Gestation. The Journal of Pediatrics. 2021; 236: 28-33. e1.
27. Qattea I., Farghaly M.A.A., Elgendy M., Mohamed M.A., Aly H. Neonatal hyperbilirubinemia and bilirubin neurotoxicity in hospitalized neonates: analysis of the US Database. Pediatric Research. 2022; 91: 1662-1668.
28. DiNicolantonio J.J., McCarty M.F., O'Keefe J.H. Antioxidant bilirubin works in multiple ways to reduce risk for obesity and its health complications. Open Heart. 2018; 5: e000914.
29. Galatro T.F., Holtman I.R., Lerario A.M., Vainchtein I.D., Brouwer N., Sola P.R., et al. Transcriptomic analysis of purified human cortical microglia reveals age- associated changes. Nature Neuroscience. 2017; 20: 1162-1171.
30. Li Q., Cheng Z., Zhou L., Darmanis S., Neff N.F., Okamoto J., et al. Developmental Heterogeneity of Microglia and Brain Myeloid Cells Revealed by Deep Single-Cell RNA Sequencing. Neuron. 2019; 101: 207-223.e10.
31. Hammond T.R., Dufort C., Dissing-Olesen L., Giera S., Young A., Wysoker A., et al. Single-Cell RNA Sequencing of Microglia throughout the Mouse Lifespan and in the Injured Brain Reveals Complex Cell-State Changes. Immunity. 2019; 50: 253-271.e6.
32. Vaz A.R., Falcao A.S., Scarpa E., Semproni C., Brites D. Microglia Susceptibility to Free Bilirubin Is Age-Dependent. Frontiers in Pharmacology. 2020; 11: 1012.
33. Falcao A.S., Fernandes A., Brito M.A., Silva R.F.M., Brites D. Bilirubin-induced inflammatory response, glutamate release, and cell death in rat cortical astrocytes are enhanced in younger cells. Neurobiology of Disease. 2005; 199-206.
34. Falcao A.S., Fernandes A., Brito M.A., Silva R.F.M., Brites D. Bilirubin-induced immunostimulant effects and toxicity vary with neural cell type and maturation state. Acta Neuropathologica. 2006; 112: 95-105.
35. Ferro A., Auguste Y.S.S., Cheadle L. Microglia, Cytokines, and Neural Activity: Unexpected Interactions in Brain Development and Function. Frontiers in Immunology. 2021; 12: 703527.
36. Zengeler K.E., Lukens J.R. Innate immunity at the crossroads of healthy brain maturation and neurodevelopmental disorders. Nature Reviews. Immunology. 2021; 21: 454-468.
37. Watchko J.F., Tiribelli C. Bilirubin-induced neurologic damage-mechanisms and management approaches. The New England Journal of Medicine. 2013; 369: 2021-2030.
38. Hansen T.W. Pioneers in the scientific study of neonatal jaundice and kernicterus. Pediatrics. 2000; 106: E15.
39. Masuda T., Sankowski R., Staszewski O., Bottcher C., Amann L,. Sagar, et al. Spatial and temporal heterogeneity of mouse and human microglia at single-cell resolution. Nature. 2019; 566: 388-392.
40. Bottcher C., Schlickeiser S., Sneeboer MAM, Kunkel D., Knop A., Paza E., et al. Human microglia regional heterogeneity and phenotypes determined by multiplexed single-cell mass cytometry. Nature Neuroscience. 2019; 22: 78-90.
41. Batiuk M.Y., Martirosyan A., Wahis J., de Vin F., Marneffe C., Kusserow C., et al. Identification of region-specific astrocyte subtypes at single cell resolution. Nature Communications. 2020; 11: 1220.
42. Hasel P., Rose I.V.L., Sadick J.S., Kim R.D., Liddelow S.A. Neuroinflammatory astrocyte
43. Furube E., Kawai S., Inagaki H., Takagi S., Miyata S. Brain Region-dependent Heterogeneity and Dose-dependent Difference in Transient Microglia Population Increase during Lipopolysaccharide-induced Inflammation. Scientific Reports. 2018; 8: 2203.
44. Dal Ben M., Bottin C., Zanconati F., Tiribelli C., Gazzin S. Evaluation of region selective bilirubin-induced brain damage as a basis for a pharmacological treatment. Scientific Reports. 2017; 7: 41032.
45. Barateiro A., Chen S., Yueh M., Fernandes A., Domingues H.S., Relvas J., et al. Reduced Myelination and Increased Glia Reactivity Resulting from Severe Neonatal Hyperbilirubinemia. Molecular Pharmacology. 2016; 89: 84-93.
46. Vodret S., Bortolussi G., Jasprova J., Vitek L., Muro A.F. Inflammatory signature of cerebellar neurodegeneration during neonatal hyperbilirubinemia in Ugt1 - mouse model. Journal of Neuroinflammation. 2017; 14: 64.
47. Schiavon E., Smalley J.L., Newton S., Greig N.H., Forsythe I.D. Neuroinflammation and ER-stress are key mechanisms of acute bilirubin toxicity and hearing loss in a mouse model. PLoS ONE. 2018; 13: e0201022.
48. Bortolussi G, Codarin E, Antoniali G, Vascotto C, Vodret S, Arena S, et al. Impairment of enzymatic antioxidant defenses is associated with bilirubin-induced neuronal cell death in the cerebellum of Ugt1 KO mice. Cell Death & Disease. 2015; 6: e1739.
49. Coulthard L.R., White D.E., Jones D.L., McDermott M.F., Burchill S.A. p38(MAPK): stress responses from molecular mechanisms to therapeutics. Trends in Molecular Medicine. 2009; 15: 369-379.
50. Gazzin S., Zelenka J., Zdrahalova L., Konickova R., Zabetta C.C., Giraudi P.J., et al. Bilirubin accumulation and Cyp mRNA expression in selected brain regions of jaundiced Gunn rat pups. Pediatric Research. 2012; 71: 653 -660.