Властивість флавоноїдів пригнічувати ріст злоякісних пухлин також пов’язана з їх функцією вільнорадикальної пастки. Флавоноїди гальмують розмноження онкоклітин і зумовлюють їх апоптоз (руйнування).
Одним із найпоширеніших і ефективних антиоксидантів є каротиноїди [20, 21]. Давно відомо, що ці сполуки втрачають свій колір, коли потрапляють у середовище, яке містить вільні радикали, або за наявності окисників, що пояснюється порушенням ланцюга кон’югованих подвійних зв’язків. Рослина шафран містить каротиноїдний антиоксидант кроцин. Втрату забарвлення цього каротиноїду використовують як метод визначення антиоксидантної ємності в плазмі крові, а також природних сполук та екстрактів рослин. Одним із основних біологічних продуктів окиснення каротиноїдів вважають ретиноєву кислоту, яка бере участь у процесах синтезу кісток і м’яких тканин під час розвитку ембріона. Плазма крові містить приблизно 1-2 μМ каротиноїдів. У такій концентрації за фізіологічного парціального тиску прооксидантна здатність каротиноїдів незначна, тоді як антиоксидантна доволі велика [22]. Ретинол (вітамін А) - ліпофільний антиоксидант, який синтезується в організмі людини з β-каротину. Він необхідний для роботи зорової, опорно-рухової, імунної систем, а також для підтримки здоров’я шкіри та волосся. Вітамін А і β-каротин - потужні антиоксиданти, які використовують як засоби профілактики онкологічних захворювань, зокрема, вони за - побігають рецидиву пухлин після операцій. Ретинол та β-каротин захищають мембрани головного мозку від руйнівної дії вільних радикалів, при цьому β-каротин нейтралізує найнебезпечніші з них.
Прикладом механізму приєднання радикала є взаємодія β-каротину й монооксиду азоту, який міститься в тютюновому димі:
+ NО = NO-CAR.
Отже, каротиноїди є потенційно корисними для осіб, які палять, зважаючи на зниження токсичного впливу оксидантів, що містяться у тютюновому димі [10].
Аскорбінова кислота, глутатіон і цистеїн, які мають властивості вільнорадикальних пасток, виступають донорами атома водню, надаючи його вільним радикалам і продукуючи більш стабільні радикали глутатіону та аскорбінової кислоти [9]. Ця кислота енергійно реагує з супероксид аніон-радикалом, Н2О2, та 1О2
і впливає на синтез в організмі людини NO, який бере участь у регуляції тонусу судин і багатьох фізіологічних процесах.
Амінокислоти, що містять сульфгідрильні та гідроксильні групи, такі як цистеїн, фенілаланін і пролін, також інактивують вільні радикали. При цьому відбувається конкуренція між білковими сполуками та ліпідами за високореакційноздатні радикали [9]. Взаємні перетворення в системі цистин - цистеїн визначають активну участь цих амінокислот в окисно-відновних реакціях біохімічних процесів дихання, обміну речовин, нервової діяльності живих організмів тощо [10].
оксидативний стрес актиоксидантний фермент
Останнім часом зростає інтерес до антиоксидантних властивостей ліпоєвої кислоти (6,8 - дитіооктанової), яка існує у двох формах - окисненій (дисульфід) і відновленій. Ліпоєва кислота може функціонувати як акцептор вільних радикалів і метаболічний природний антиоксидантний протектор. Увага дослідників зосереджена на цій кислоті як клітинному редокс-регуляторі, який бере участь у процесах передачі сигналу. Тому ліпоєва кислота є потенційно важливим терапевтичним агентом при окисному стресі. Її використання перспективне в терапії нейродегенеративних хвороб, діабетичної нейропатії, ішемічної реперфузії, ВІЛ, захворювань печінки (цироз, хвороба Боткіна) тощо [23].
Деякі антиоксиданти (вітамін С, убіхінон, глутатіон) можуть рециклювати вітамін Е - головний антиоксидант, що обриває радикаль - ні ланцюги і захищає біомембрани від ліпідного перокиснення [24, 25]. Глутатіон є головним внутрішньоклітинним антиоксидантом, що діє як сульфгідрильний буфер, захищаючи зали - шок цистеїну від окиснення в протеїнах, тобто дію глутатіону можна розглядати в рамках терапевтичної стратегії.
Катіони важких металів - каталізатори окиснення, які розкладають гідропероксиди, утворені на ранніх стадіях [9, 10] з накопиченням радикалів, що включаються в ланцюгові реакції аутоокиснення. У незначних кількостях важкі метали містяться в багатьох ензимах та інших металовмісних білках. Білки гем (Fe2+) і гемін (Fe3+) часто присутні в харчових продуктах. Гемоглобін, міоглобін та цитохром С поглиблюють перокиснення ліпідів у тканинах та сировині тваринного походження.
Хелатні комплекси гальмують процес окиснення внаслідок утворення нерозчинних комплексів і зниження таким чином редокс-потенціалів металів або завдяки створенню стеричних перешкод між металами та компонентами біологічних систем чи їх окиснених інтермедіатів [9, 10]. Лимонна та етилендіамінтетраоцтова (ЕДТА) кислоти є класичними прикладами сполук, що утворюють з металами хелатні комплекси. Більшість подібних комплексоутворювачів розчинні у воді, а лимонна кислота обмежено розчинна в жирах. У ролі сполук, здатних утворювати хелати, можуть виступати фосфоліпіди [9], флавоноїди, активність яких залежить від їх структурних особливостей [17]. Утворення комплексів хелатного типу з катіонами металів має велике значення в патогенезі деяких хвороб. Реакції Фентона відбуваються в дофамінових нейронах нервових тканин, де внаслідок катаболізму утворюється певна кількість пероксиду водню [14]. Накопичення радикалів у цих нейронах вважається основним патогенетичним агентом хвороби Паркінсона [26]. Ознакою інших нейродегенеративних хвороб, таких як хвороба Альцгеймера та синдром Хантінгтона, вважається накопичення катіонів заліза в деяких ділянках мозку [27]. У людей, які страждають на хворобу Альцгеймера, підвищується кількість феритинового заліза базальних ганглій.
Взаємодія антиоксидантів між собою може бути синергічною, антагоністичною або просто адитивною. Типовим прикладом синергізму антиоксидантів є дія суміші -токоферолу та аскорбінової кислоти при аутоокисненні й фотоокисненні ліпідів [9, 10]. Поліфенольні сполуки, такі як епігалокатехінгалат, кверцетин, епікатехінгалат, епікатехін та ціанідин, характеризуються адитивним ефектом з
-токоферолом, який слугує вільнорадикальною пасткою [24].
Надзвичайно важливою функцією антиоксидантів є
регулювання діяльності радикал - генеруючих ензимів, таких як NAD (P) H-оксидаза
і ксантиноксидаза, а також активності експресії антиоксидантних ензимів (су -
пероксиддисмутаза, каталаза, глутатіонпероксидаза). Ці антиоксидантні ензими
виробляються в організмі людини і є важливою ланкою захисту проти дії вільних
радикалів.
Ліпіди, що містять подвійний С-С зв’язок, а саме ненасичені жирні кислоти, фосфоліпіди, гліколіпіди, холестерол та його ефіри, є особливо чутливими до реакцій окиснення. Поліненасичені жирні кислоти, які містять 1,4 - пентадієнові функціональні фрагменти, також схильні до реакцій окиснення. Наприклад, окиснення лінолевої кислоти, що входить до складу багатьох харчових продуктів, відбувається за двома основними механізмами - відщеплення атома водню та приєднання синглетного кисню.
Утворені під час первинного окиснення гідроксипероксиди жирних кислот - нестабільні сполуки, які зазнають вторинного окиснення з утворенням продуктів полімеризації чи низькомолекулярних альдегідів і кетонів [9, 10].
Малоновий діальдегід - один із найпоширеніших продуктів окиснення жирів. Його часто використовують як індикатор ступеня окиснення ліпідів біологічних систем, він ви - никає в організмі внаслідок розкладання полі - ненасичених жирів високореакційноздатними формами кисню, слугує маркером оксидативного стресу. Відомо, що він здатен реагувати з ДНК, утворюючи мутагенні аддукти. У хворих на цукровий діабет, ускладнений ангіопатією, рівень малонового діальдегіду значно вищий, ніж у таких пацієнтів без ангіопатій.
При дії вільних радикалів білки, пептиди та амінокислоти, які містяться в них, можуть за - знавати оксидативних змін [9]. Найбільш чутливими і схильними до окисного розкладання амінокислотами вважають метіонін, цистеїн (цистин), гістидин і триптофан [9, 10], а за певних умов - також тирозин, серин і треонін. Окиснення білків та амінокислот може відбуватися під дією світла, випромінювання, перокиснених ліпідів, іонів металів, продуктів ензиматичних і неензиматичних реакцій, що супроводжуються зміною кольору, тощо [9].
Крім перокиснення ліпідів і руйнування ДНК макромолекул АФК можуть включатися в реакції нітрування і хлорування амінокислот, модифікуючи відповідні протеїни. Пероксинітрит ONOOˉ та його протонована форма пероксинітрозна кислота ONOOH є потужними оксидантами і нітруючими агентами. Гемо-протеїн мієлопероксидаза каталізує утворен ня HOCl (H2O2 + Clˉ ®HOCl).
Гіпохлоритна кислота реагує з жирними кислотами, холестеролом, протеїнами, ДНК, РНК, утворюючи відповідні продукти хлорування [28]. Наявність нітро- чи хлоротирозину слугує біомаркером цих процесів [29]. Протеїни, що містять залишок нітротирозину, було знайдено при різних патологіях, зокрема діабеті, гіпертензії, атеросклерозі тощо. Інгібітором пероксинітриту, який відіграє ключову роль у хворобі Альцгеймера, є розмаринова кислота. Ефективними інгібіторами дії HOCl виступають окиснений і відновлений глутатіон, метилглутатіон, ліпоєва кислота.
Вуглеводи не настільки чутливі до окиснен - ня, як білки та ліпіди, а продукти їх окиснення не леткі [30].
Незважаючи на потужну ендогенну антиоксидантну систему організму людини, для підтримки адекватного антиоксидантного статусу і концентрації вільних радикалів на низькому рівні потрібно щодня вживати їжу, багату на антиоксиданти. Проте біологічні антиоксиданти можуть виявляти прооксидантні властивості, що залежить від їх концентрації та умов середовища. Прооксиданти розглядають як високореакційні частинки, що індукують оксидативний стрес або виступають інгібіторами антиоксидантної системи організму людини [31].
Редокс-потенціал антиоксидантів характеризує їх активність в окисно-відновних реакціях і пов’язаний з прооксидантними ефектами, які залежать від їх концентрації. Наприклад, ліпоєва і дигідроліпоєва кислоти інгібують утворення нітротирозину з пероксинітриту за концентрації 0,01-0,05 мМ, а за вищих концентрацій - виявляють прооксидантні властивості [29].
Потужний антиоксидант - водорозчинний вітамін С за наявності солей міді чи заліза ви - являє прооксидантні властивості, відновлюю - чи іони Fe3+ до Fe2+ і Cu2+ до Cu+ і сприяючи розкладанню пероксиду водню до гідроксильних радикалів. Збагачення харчових продуктів аскорбіновою кислотою не рекомендується. позитивний ефект для хворих з низьким його рівнем у плазмі, що характер - не для багатьох хвороб, у тому числі онкологічних. Вживання їжі, збагаченої вітаміном С, є корисним при діабеті, атеросклерозі, гіпертензії, гіпохолестеролемії, що пояснюють його здатністю захищати від окиснення ліпопротеїди низької густини і збільшувати кількість атерозахисного оксиду азоту в організмі [12, 25].
Прооксидантний ефект виявляють у високих дозах каротиноїди, флавоноїди, зумовлюючи розвиток онкозахворювань. Загалом, про - оксидантний ефект антиоксидантів залежить від: а) їх концентрації; б) редокс-потенціалу; в) наявності інших антиоксидантів; г) присутності іонів перехідних металів; д) активності та концентрації ендогенних антиоксидантів.
Надмірний довготривалий оксидативний стрес супроводжується утворенням високореакцій - них АФК, АФА, АФС, АФХ і призводить до низки серйозних захворювань, таких як онкологічні, серцево-судинні, інфаркт, атероскле - роз, нервові, ниркові, печінкові хвороби, гіпертензія, ревматоїдний артрит, синдром респіраторного дистресу, запалення, дегенеративні зміни, пов’язані з віком, діабет і його ускладнення, ожиріння, катаракти, аутизм, хвороби Альцгеймера, Паркінсона, Хантінгтона, васкуліт, гломерулонефрит, гемохроматоз, виразка шлунку тощо [1]. Оксидативний стрес супроводжується виснаженням внутрішніх резервів і потребує надійного захисту. В процесі захисної дії антиоксиданти поступово виводяться з організму, і тому необхідно постійно відновлювати їх кількість з продуктами харчування чи фармпрепаратами. Уже в невеликих кількостях (0,01-0,001 %) антиоксиданти помітно гальмують процеси окиснення біосистем, коли потужний внутрішньоклітинний антиоксидантний захист доповнюється позаклітинним.
Синтетичні антиоксиданти, такі як іонол, трет-бутилгідрокситолуол, трет-бутилгідроксихінон, використовують у харчовій промисловості для захисту продукції від окиснення ліпідів. Однак через токсикологічні проблеми вони поступаються фармакологічним препаратам. Більшість натуральних антиоксидантів отримують із фруктів, овочів, екстрактів зернових культур і трав, до них належать, наприклад, куркума, розмарин, зелений чай, грейпфрут, часник тощо. Сильну антиоксидантну дію виявляють екстракти гінкго завдяки наявності флавонових глікозидів, які нейтралізують вільні радикали, екстракти зеленого чаю і грейпфруту, що містять флавоноїди катехін і епікатехін [33].
Велику антистресову активність мають мед і продукти бджільництва, а також речовини, що містять біологічно активні складові, - женьшень, китайський лимонник, елеутерокок, мумійо тощо. Потужним джерелом антиоксидантів є чай, кава, шоколад.
Крім вищеназваних антиоксидантів фарм - індустрія пропонує ще десятки інших, серед яких найбільш уживаними є глікозид МВ (діа - бетон MR), мексидол, емоксипін та тіотриазолін. Глікозид (сульфанілсечовина II покоління) належить до гіпоглікемічних засобів лікування діабету ІІ типу, виявляє антитератогенну і антиоксидантну дію, збільшуючи стійкість бета-клітин підшлункової залози до оксидативного стресу [19]. Мексидол і емоксипін (сукцинат і гідрохлорид 3-гідрокси-6-метил-2-етил - піридину) мають антигіпоксичну, ангіопротекторну і антиагрегаційну дію, застосовуються в офтальмії для лікування діабетичної ретинопатії і при порушенні мозкового кровообігу та інших станів, пов’язаних з гіпоксією тканин [34]. Вітчизняний антиоксидант тіотриазолін (морфоліній 2-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетат) виявляє протиішемічні, мембраностабілізуючі та імуномодулюючі властивості. Він активує антиоксидантну систему, гальмує процеси перекисного окиснення ліпідів в ішемічних ділянках міокарда, запобігає загибелі гепатоцитів, нормалізує білковий, вуглеводний, ліпідний та печінковий обміни, покращує реологічні властивості крові [35].
У наш час біоантиоксиданти розглядають як перспективні терапевтичні засоби для лікування багатьох хвороб. Активність таких антиоксидантів залежить від того, на якій стадії хвороби вводять препарат, оскільки розвиток захворювання супроводжується зміною антиокисної активності. Перспективним напрямом є синтез багатофункціональних антиоксидантів, що поєднують антиоксидантну та інші функціональні властивості. Тому важливим завданням спеціалістів агропромислового комплексу є розроблення нових сортів рослин, що мають такі властивості. Новим напрямом у вивченні біоантиоксидантів є ефект їх дії в над - малих дозах [36]. На прикладі токоферолу і фенозану К знайдено, що вони діють однотип - но у звичайних (103-105) і надмалих (109 - 1013 М) концентраціях. Подальше вивчення цього феномену обіцяє великі перспективи у практичному плані, особливо в геронтології та профілактиці онкозахворювань. Встановлено важливу роль антиоксидантів в експресії генів і стабільності геному, оскільки вільні радикали можуть регулювати активність генів [9].
Мінерали відіграють важливу роль у метаболізмі антиоксидантів. Дефіцит чи надлишок есенціальних елементів призводить до непередбачуваних метаболічних змін у здоров’ї людини і потребує адекватного збагачення ними харчових продуктів, яке слід ретельно контролювати [37].
Зараз велику увагу приділяють вивченню взаємозв’язку гіпоелементозу (Zn, Fe, Cu, Se, Mo, Mn, Co) і оксидативного стресу. Дослідження вмісту 25 мікроелементів у плазмі крові за допомогою плазмової мас-спектроскопії високої роздільної здатності показали, що дефіцит мікроелементів, особливо селену, цинку і марганцю, зменшує активність антиоксидантних ензимів, збільшуючи оксидативний стрес, що порушує коронарну мікроциркуляцію і призводить до серцевої дисфункції [38]. Над - звичайно важливою в розвитку оксидативного стресу є роль цинку і селену. Селен в організмі людини міститься як в органічній (селеноцистеїн і селенометіонін), так і в неорганічній (селеніт і селенат) формах. Хоча селен, як і цинк, безпосередньо не реагує з вільними радикалами, він активує антиоксидантні ензими (металоензими, глутатіонпероксидазу, тіоредоксин редуктазу та ін.). Цинк є інгібітором NAD (Р) Н - оксидази, яка каталізує утворення синглетного кисню, він входить до складу супероксид - дисмутази, яка перетворює синглетний кисень на Н2О2, а також до металотіонеїнів, які є пасткою гідроксильних радикалів.