РНИМУ им. Пирогова
Основные факторы, влияющие на метаболизм алкоголя
Бобоходжиев А.Ш., студент 6 курс, факультет «Лечебное дело»
Шипилов И.С., студент 6 курс, факультет «Лечебное дело»
Россия, г. Москва
Аннотация
Варианты генов, кодирующие несколько ферментов, метаболизирующих алкоголь, алкогольдегидрогеназу (алкДГ) и альдегиддегидрогеназу (альдДГ), являются одними из крупнейших генетических ассоциаций с риском алкогольной зависимости. Такие аллели как, ADH1B*2, ADH1B*3, ADH1C*1, и АLDH2*2 -- были связаны с более низкими показателями алкогольной зависимости. Более того, было обнаружено, что другие факторы влияют на степень, в которой эти аллели влияют на пристрастие человека к алкоголю, включая стадию развития, индивидуальные характеристики, а также факторы окружающей среды.
Ключевые слова: Алкогольная зависимость, расстройство, связанное с употреблением алкоголя (РУА), метаболизм алкоголя, ферменты, метаболизирующие алкоголь, генетические факторы, факторы окружающей среды
Abstract
Gene variants encoding several alcohol-metabolizing enzymes, alcohol dehydrogenase (ADH) and aldehyde dehydrogenase (ALDH), are among the largest genetic associations with the risk of alcohol dependence. Alleles such as ADH1B * 2, ADH1B*3, ADH1C*1, and ALDH2*2 were associated with lower rates of alcohol dependence. Moreover, other factors have been found to influence the extent to which these alleles influence a person's addiction to alcohol, including developmental stage, individual characteristics, and environmental factors.
Key words: Alcohol dependence, alcohol use disorder (AUD), alcohol metabolism, alcohol-metabolizing enzymes, genetic factors, environmental factors.
Эпидемиологические исследования показали, что характер употребления алкоголя и распространенность неблагоприятных последствий, связанных с алкоголем, включая расстройства, связанные с употреблением алкоголя (РУА), существенно различаются среди расовых / этнических групп. Например, анализ, сравнивающий модели употребления алкоголя и их последствия среди белых, чернокожих, азиатов и латиноамериканцев, показал следующее: у белых самый высокий риск, а у азиатов самый низкий риск РУА среди этих этнических групп; у латиноамериканцев более высокие показатели, а у азиатов более низкие показатели употребления алкоголя, чем у белых; и латиноамериканцы и чернокожие чаще сталкиваются с проблемами со здоровьем и социальными проблемами из-за употребления алкоголя, чем белые и азиаты [12]. Другие исследования выявили различия в подгруппах внутри расовых / этнических групп в отношении проблем, связанных с алкоголем; например, лица корейского происхождения имеют более высокие показатели РУА, чем лица китайского происхождения.
Эти различия между расовыми / этническими / родовыми группами являются результатом различных биологических, генетических и экологических влияний, некоторые из которых связаны с метаболизмом алкоголя и рассматриваются в этой статье. Гены, кодирующие несколько вариантов ферментов, метаболизирующих алкоголь, являются одними из самых крупных генетических ассоциаций с риском алкогольной зависимости. В этой статье кратко рассматривается, как алкоголь метаболизируется в организме, и описываются этнические различия в некоторых генах, кодирующих ферменты, участвующие в метаболизме алкоголя, а также механизм, с помощью которого, как считается, эти гены вызывают различия в показателях алкогольной зависимости. В статье также кратко изложено то, что известно о потенциальных индивидуальных влияниях и влияниях окружающей среды, которые могут смягчить воздействие этих вариантов генов.
Ключевыми ферментами, участвующими в метаболизме алкоголя в печени, являются алкогольдегидрогеназа (алкДГ) и альдегиддегидрогеназа (альдДГ). алкДГ опосредует (т.е. катализирует) окисление алкогольного напитка (этанола) в ацетальдегид. Затем ацетальдегид дополнительно метаболизируется альдДГ в ацетат. Эти две реакции должны быть должным образом скоординированы в организме, поскольку накопление ацетальдегида может привести к усиленным реакциям, а также к неприятным реакциям, таким как приливы, тошнота, рвота, гипотензия и / или учащенное сердцебиение (т.е. тахикардия). Существуют различные формы нескольких ферментов алкДГ и альдДГ, которые кодируются генами индивидуума. Эти варианты (т.е. аллели) продуцируют ферменты с различными свойствами, что приводит к потенциальным различиям в скоростях метаболизма алкоголя или ацетальдегида. В результате эти варианты также могут влиять на реакцию человека на алкоголь, поведение при употреблении алкоголя и, как следствие, на риск развития РУА. Люди, обладающие определенными аллелями алкДГ или альдДГ, имеют значительно более низкие показатели алкогольной зависимости. В следующих разделах рассматриваются четыре наиболее изученных варианта алкДГ и альдДГ--ADH1B*2 (рс1229984), ADH1B*3 (рс2066702), ADH1C*1 (rs698), и ALDH2*2 (rs671) -- и их ассоциации с различными факторами или фенотипами, связанными с алкоголем. употребление алкоголь расстройство
На сегодняшний день семь различных генов альдДГ--ADH1A, ADH1B, ADH1C, ADH4, ADH5, ADH6, и АДН7--были идентифицированы сгруппированными вместе на длинном плече хромосомы 4 q. Из них наиболее ADH1A, ADH1B, и ADH1C гены кодируют большинство ферментов алкДГ, которые метаболизируют алкоголь в печени. Несколько исследований общегеномной ассоциации алкогольной зависимости выявили значительные результаты в области хромосомы 4q, которая включает кластер генов алкДГ, во множестве этнически разнообразных образцов. Ген алкДГ с наибольшим размером эффекта при алкогольной зависимости - это ADH1B. Европейцы с одним ADH1B*2 аллели имели примерно в два раза меньшую вероятность (отношение шансов [OR] = 0,47) быть зависимыми от алкоголя, чем люди без этого генетического варианта. (ADH1B*1/*1 генотип). В большом метаанализе азиатских, европейских, африканских, испаноязычных и коренных американцев люди с ADH1B*2 аллели в целом были примерно в два раза менее склонны к алкогольной зависимости, чем те, у кого не было этого генетического варианта (ИЛИ = 0.49). Защитная ассоциация также выше у лиц с двумя ADH1B*2 аллели. Когда был проведен анализ подгрупп, ассоциации были больше в азиатских популяциях. Вероятно, это является результатом комбинированного воздействия ADH1B*2 и А LDH2*2 аллели, как подробно описано ниже).
Некоторые исследования показали, что ADH1C* 1 и ADH1B*2 находятся в неравновесии связей, предполагая, что ассоциации ADH1C*1 с алкогольной зависимостью может быть связана корреляция с ADH1B*2 [14]. Большой метаанализ образцов из Азии, Европы, Африки и коренных американцев показал, что люди с ADH1C*1 аллели в целом были примерно на треть более склонны к алкогольной зависимости, чем у людей без этого генетического варианта (OR = 0,66), а также продемонстрировали больший эффект (OR = 0,48) в азиатских популяциях. Кроме того, анализ неравновесия связей выявил ADH1C ген в блоке гаплотипа, отличном от ADH1B ген, предполагающий, что ассоциации могут быть независимыми друг от друга, даже если два гена находятся близко друг к другу.
Предлагаемый механизм, с помощью которого эти аллели ADH приводят к снижению показателей алкогольной зависимости, связан с различиями в характеристиках ферментов, которые они в конечном счете кодируют. В ADH1B*2 и ADH1B*3 считается, что аллели кодируют ферменты, которые окисляют этанол с повышенной скоростью по сравнению с ферментами, кодируемыми более распространенными ADH1B*1 аллель, приводящая к более быстрому образованию ацетальдегида. Поскольку это повышенное производство может привести к накоплению ацетальдегида и потенциально более интенсивным и / или неприятным реакциям на алкоголь (например, реакции прилива крови), люди, несущие эти аллели, могут с меньшей вероятностью употреблять алкоголь, особенно в высоких дозах, и, соответственно, у них также может быть меньше шансов на развитие РУА.
Аналогичным образом, ADH1C*1 считается, что аллель кодирует фермент, который ускоряет скорость превращения алкоголя в ацетальдегид по сравнению с ADH1C*2 аллель и, следовательно, может привести к накоплению ацетальдегида после употребления алкоголя, тем самым способствуя снижению потребления алкоголя и, в конечном счете, защите от РУА.
Выводы, оценивающие этот предлагаемый механизм действия, заключаются в том, что ADH1B и ADH1C вариации снижают риск алкогольной зависимости за счет повышенного уровня ацетальдегида, повышенной реакции на алкоголь и снижения потребления алкоголя -- были непоследовательными. ADH1B*2, ADH1B*3, и ADH1C*1 не были связаны с повышением содержания ацетальдегида, хотя ацетальдегид трудно измерить в низких концентрациях, ожидаемых от этих аллелей. Многие, но не все исследования показали, что ADH1B*2 связан с повышенной чувствительностью к алкоголю (т.е. повышенным приливом крови и сопутствующими симптомами). В ADH1B*3 аллель был связан с более быстрой скоростью выведения алкоголя и более интенсивной реакцией на алкоголь у лиц африканского происхождения.
Ацетальдегид, образующийся в результате ADH-опосредованного окисления этанола, дополнительно окисляется двумя основными ферментами ALDH -- ALDH1 и ALDH2, кодируемыми разными генами. Что касается ALDH, то ALDH *2 аллель показал наибольшую связь с алкогольной зависимостью. Метаанализ исследований азиатских выборок указал, что наличие одного ALDH2*2 аллель был связан с четырех -пятикратным снижением алкогольной зависимости (OR = 0,22) и наличием двух ALDH2*2 аллели были связаны с восьмикратным-девятикратным снижением алкогольной зависимости (OR = 0,12). В этом мета-анализе также изучалось влияние ALDH2*2 и ADH1B*2 аллели в сочетании с риском развития алкогольной зависимости в ALDH2*1/*1 физические лица (т.е.., ALDH2*1 гомозиготы), один ADH1B*2 аллель был связан примерно с одной четвертой (OR = 0,26) и двумя ADH1B*2 аллели были связаны примерно с одной пятой (OR = 0,20) риска алкогольной зависимости по сравнению с лицами без ADH1B*2 аллели. В ALDH2* 1/*2 физические лица (люди, которые носят один ALDH2*2 аллель и один ALDH2*1 аллель; т.е. гетерозиготные), один ADH1B*2 аллель был связан примерно с одной шестой (OR = 0,17) и двумя ADH1B*2 аллели были связаны примерно с одной одиннадцатой (OR = 0,09) риском алкогольной зависимости по сравнению с лицами без ADH1B*2 аллели. Эти результаты свидетельствуют как о ALDH2 и ADH1B каждый из них оказывает уникальное защитное действие на алкогольную зависимость, и уровень защиты может быть даже сильнее в сочетании, чем по отдельности (т.е. Существует взаимодействие ген х ген).
Аналогичный механизм действия был предложен для того, как ALDH2*2 приводит к снижению уровня алкогольной зависимости. В соответствии с этой моделью, ALDH2*2 кодирует дефицитную белковую субъединицу, которая обладает низкой активностью или вообще не проявляет ее. В результате ацетальдегид, образующийся в результате действия алкДГ, не может быть легко усвоен и накапливается в организме. В соответствии с этим предположением, исследования in vitro и in vivo показали, что по сравнению с ферментативной активностью, генерируемой в клетках или организмах, гомозиготных по ALDH2*1 (т.е.., ALDH2*1/*1 генотип), гетерозиготные демонстрируют только от 12 до 20 процентов активности фермента и повышенный уровень ацетальдегида, а гомозиготные по ALDH2*2 не проявляют ферментативной активности и даже повышают уровень ацетальдегида. Следовательно, люди, гомозиготные по ALDH2*2 наблюдайте накопление ацетальдегида даже после употребления небольшого количества алкоголя. В результате эти люди редко употребляют большое количество алкоголя, и существует очень мало документированных случаев, когда люди с этим генотипом страдали алкогольной зависимостью.
Из-за накопления ацетальдегида люди, несущие ALDH2*2 считается, что аллели испытывают повышенную реакцию на алкоголь. Это было подтверждено в исследованиях самоотчета и борьбы с алкоголем. Таким образом, в исследованиях самоотчета ALDH2*2 это было связано с показателями чувствительности к алкоголю, такими как вызванные алкоголем приливы и другие симптомы (например, тошнота, головные боли и учащенное сердцебиение). Аналогичным образом, многочисленные исследования, связанные с алкоголем, показали, что люди, гетерозиготные по ALDH2*2 испытывать приливы, а также изменения частоты пульса, уровня гормонов, психомоторных показателей и нейрофизиологической реактивности по сравнению с людьми, гомозиготными по ALDH2*1 у которых была одинаковая концентрация алкоголя в крови. Люди, гомозиготные по ALDH2*2 испытывайте еще более интенсивные субъективные и объективные реакции на алкоголь.
В результате этой повышенной чувствительности к алкоголю люди с ALDH2*2 аллель может иметь более низкие положительные и более высокие отрицательные ожидания относительно воздействия алкоголя. Считается, что ожидание употребления алкоголя является посредником между биологическими факторами, которые определяют физиологические последствия употребления алкоголя, и фактическим употреблением алкоголя человеком. Таким образом, люди, которые очень чувствительны к неприятным последствиям алкоголя, потому что они несут ALDH2*2 аллели могут быть менее склонны к употреблению алкоголя, потому что они не ожидают, что алкоголь будет оказывать приятное, усиливающее действие, а вместо этого могут ожидать, что он будет оказывать неприятное, вызывающее отвращение действие. Несколько исследований, изучающих связь между ALDH2*2 и ожидания от алкоголя подтверждают эту гипотезу. Два исследования обнаружил, что ALDH2*2 был связан со снижением положительных ожиданий, но не был связан с отрицательными ожиданиями. В другом анализе люди с ALDH2*2 аллели сообщали о более высоких негативных ожиданиях и считали, что алкоголь оказывает большее физиологическое воздействие, чем люди без аллеля.
Повышенная чувствительность к алкоголю и, как следствие, измененное ожидание употребления алкоголя, вероятно, приведут к снижению уровня употребления алкоголя и пьянства. Таким образом, несколько исследований показали, что люди с одним ALDH2*2 аллель показал меньшее количество и частоту употребления алкоголя и меньше пил, чем люди без этого аллеля; наличие двух ALDH2*2 аллели усиливали эти эффекты. Сокращение потребления, в свою очередь, приводит к меньшему количеству неблагоприятных последствий, связанных с алкоголем, о чем свидетельствуют более низкие оценки в анкетах, измеряющих опасное употребление алкоголя и проблемы, связанные с алкоголем. Аналогичным образом, похмелье и провалы в памяти как последствия пьянства также обратно пропорционально связаны с ALDH2*2. Лонгитюдное исследование показало, что ALDH2*2 изменяет связь между потреблением алкоголя и проблемами с течением времени, с ALDH2*2 групповые различия в проблемах, связанных с алкоголем, полностью объясняются различиями в частоте пьянства [17].