Перспективы применения блокаторов протонного насоса в гастроэнтерологии
Блокаторы протонного насоса (блокаторы Н+К+-АТФазы париетальной клетки) занимают центральное место в ряду лекарственных препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты. Первый препарат этой группы - омепразол был синтезирован в 1979 г. и официально рекомендован для клинического применения в 1988 г. на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Риме. Помимо омепразола в клинической практике сейчас используются менее известные в нашей стране, но широко применяющиеся за рубежом пантопразол, лансопразол и блокатор протонного насоса последнего поколения - рабепразол.
Фармакокинетика
Будучи производными бензимидазола, блокаторы протонного насоса сами не оказывают ингибирующего действия на секрецию соляной кислоты. Накапливаясь в секреторных канальцах париетальной клетки, они превращаются (конвертируются) в сульфенамидные производные, которые образуют ковалентные связи с молекулами цистеина Н+К+-АТФазы и благодаря этому тормозят активность данного фермента. Для восстановления способности секретировать соляную кислоту париетальная клетка вынуждена в таких случаях синтезировать новый белок фермента, на что уходит около 18 часов.При попадании производных бензимидазола в кислую среду желудочного сока они преждевременно превращаются в активные сульфенамиды, которые плохо всасываются в кишечнике. Из этих соображений блокаторы протонного насоса применяются в капсулах, резистентных к действию желудочного сока, благодаря чему бензимидазол освобождается только в тонкой кишке.
Биодоступность омепразола не является стабильной и возрастает при повторном приеме с 40 до 65%. Биодоступность рабепразола составляет после первого приема 51,8% и при последующем применении не изменяется. Биодоступность лансопразола отличается вариабельностью. Период полураспада омепразола и рабепразола составляет 60 мин, пантопразола - 80-90 мин, лансопразола - 90-120 мин. Все производные бензимидазола быстро метаболизируются системой цитохрома Р 450 в печени и выделяются через почки (омепразол, пантопразол, рабепразол) и печень (лансопразол). При заболеваниях печени и почек увеличение периода полураспада оказывается незначительным и не имеет существенного клинического значения.
Лекарственное взаимодействие
Омепразол может замедлять выведение лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью системы цитохрома Р 450 (диазепама, варфарина, фенитоина). При этом, однако, метаболизм кофеина, теофиллина, пропранолола, хинидина и других препаратов не нарушается. При применении рабепразола может снижаться всасывание кетоконазола и возрастать всасывание дигоксина. В то же время рабепразол в значительно меньшей степени, чем омепразол, взаимодействует с системой цитохрома Р 450 и не влияет на метаболизм диазепама, теофиллина, фенитоина и варфарина. Лансопразол повышает клиренс теофиллина при пероральном приеме.
Фармакодинамика
Высокая терапевтическая эффективность блокаторов протонного насоса обусловлена выраженной антисекреторной активностью данных препаратов, которая в 2-10 раз превышает таковую у блокаторов Н2-рецепторов гистамина. При приеме средней терапевтической дозы этих препаратов 1 раз в день (причем вне зависимости от времени суток - утром или вечером) желудочное кислотовыделение в течение всех суток подавляется на 80-98% (при приеме Н2-блокаторов - на 55-70%).Время начала действия блокаторов протонного насоса зависит от того, насколько быстро эти лекарственные препараты превращаются из их неактивной формы в активную (сульфенамидную). Рабепразол (Париет) конвертируется в свою активную форму быстрее, чем омепразол, лансопразол и пантопразол, что объясняет более быстрое начало его ингибирующего действия по сравнению с другими блокаторами протонного насоса. Проведенные исследования антисекреторного эффекта при приеме однократной дозы Париета (20 мг), лансопразола (30 мг), пантопразола (40 мг), омепразола (20 мг) показали, что средний уровень рН в желудке в течение суток на фоне приема Париета [3,4] был значительно выше, чем при приеме других блокаторов протонного насоса (соответственно 2,9; 2,2; 1,9; 1,8) [6].
Клиническая эффективность и показания к применению
Блокаторы протонного насоса находят широкое применение при лечении многих гастроэнтерологических заболеваний. Так, в соответствии с решениями согласительного совещания, посвященного оптимизации лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (Нью Хавен, 1997), эти лекарственные средства признаны в настоящее время препаратами выбора в лечении различных форм рефлюкс-эзофагита (как тяжело протекающих, так и умеренно выраженных). Результаты многочисленных исследований дали основание сделать заключение, что применение блокаторов протонного насоса при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни оказывается существенно более эффективным, чем использование Н2-блокаторов, и позволяет в течение 8-12 недель лечения достичь полного заживления эрозий слизистой оболочки пищевода у 80-90% больных. Поддерживающий прием этих препаратов дает возможность значительно снизить частоту рецидивов заболевания.
Вместе с тем накопленный опыт применения традиционных блокаторов протонного насоса (омепразола, лансопразола, пантопразола) показал, что их назначение в стандартных дозах при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни далеко не всегда приводит к желаемому эффекту. Так, при использовании обычно рекомендуемой терапевтической дозы омепразола (20 мг 2 раза в сутки) почти у 20% больных сохраняются выраженные изменения внутрипищеводного рН, когда их показатели <4 (опасные в плане развития заболевания) превышают 50% суточного времени. Почти у 1/3 пациентов для достижения терапевтического эффекта требуется применение доз омепразола (до 80-100 мг в сутки и более), значительно превышающих стандартные дозы (40 мг).
В этой связи большого внимания заслуживают результаты применения при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни блокатора протонного насоса нового поколения - рабепразола (Париета). Как известно, применение лекарственного препарата в терапии данного заболевания считается эффективным в том случае, если оно позволяет уменьшить рефлюксное время в течение суток (время, при котором рН в пищеводе становится < 4) до 6% и ниже. Результаты проведенного совместного англо-американского исследования показали, что применение Париета (в суточной дозе 20 и 40 мг) приводит на 7-й день лечения к уменьшению продолжительности рефлюксного времени с исходных 24% до 5,1% (при приеме препарата в дозе 20 мг) и до 2% в сутки (при приеме в дозе 40 мг в день) [7]. Преимуществом применения Париета в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни по сравнению с другими блокаторами протонного насоса является и то, что он оказывает клинический эффект при этом заболевании в обычных терапевтических дозах, а не в удвоенных [2]. Первый российский опыт применения Париета при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни также подтвердил его высокую эффективность [1].
Многоцентровые и мета-аналитические исследования показали более высокую эффективность блокаторов протонного насоса при лечении обострений язвенной болезни по сравнению с антагонистами Н2-рецепторов гистамина. Так, при проведении курсового лечения обострений язвенной болезни в течение 2 недель клиническая ремиссия (т.е. исчезновение болей и диспепсических расстройств) достигается на фоне применения блокаторов протонного насоса у 72% больных с язвами двенадцатиперстной кишки и у 66% больных с язвами желудка. Почти у 70% пациентов в эти же сроки происходит и рубцевание язвенного дефекта двенадцатиперстной кишки. Через 4 недели лечения заживление дуоденальных язв происходит уже у 90-100% пациентов. Частота рубцевания язв желудка через 4 и 8 недель лечения блокаторами протонного насоса составляет в среднем соответственно 73% и 91%. Специальным показанием для назначения блокаторов протонного насоса служат гастродуоденальные язвы, резистентные к терапии антагонистами Н2-рецепторов (по разным данным, такая резистентность встречается у 5-15% больных язвенной болезнью, получающих Н2-блокаторы). Через 4 недели применения блокаторов протонного насоса в указанных случаях удается достичь заживления дуоденальных язв у 87% пациентов, а язв желудка - у 80% больных; через 8 недель лечения - соответственно у 98% и 94% пациентов.
В случаях труднорубцующихся язв (чаще такие язвы располагаются в желудке) хороший эффект может дать 2х-кратное увеличение дозы данных препаратов. При этом частота рубцевания язв желудка через 4 недели лечения повышается до 80%, а через 8 недель лечения - до 96%.У больных язвенной болезнью, не ассоциированной с Helicobacter pylori (около 5-15% больных с дуоденальными язвами и 20-30% больных с язвами желудка), блокаторы протонного насоса применяются в виде поддерживающей терапии для профилактики рецидивов язвенной болезни. Их ежедневный прием в половинных дозах позволяет снизить частоту рецидивов язвенной болезни в течение года с 70% до 15%. Помимо ежедневного приема препаратов используются, кроме того, и схемы прерывистой терапии: "поддерживающего самолечения" (yourself treatment) или терапии по требованию ("on demand"), когда больные сами определяют необходимость и кратность приема препаратов, исходя из своего самочувствия, а также "терапии выходного дня" (weekend treatment), когда больной остается без лечения с понедельника до четверга, а принимает блокаторы протонного насоса с пятницы по воскресенье. Эффективность прерывистой поддерживающей терапии уступает таковой при ежедневном приеме препаратов, частота обострений язвенной болезни на ее фоне составляет 30-35%. Однако этот способ поддерживающей терапии охотнее принимается больными.Блокаторы протонного насоса применяются также с целью профилактики и лечения гастродуоденальных эрозий и язв, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП-гастропатии). Согласно результатам международных многоцентровых исследований, эффективность применения блокаторов протонного насоса в указанных случаях (особенно при невозможности отмены НПВП) превышает таковую при использовании антагонистов Н2-рецепторов и синтетических простагландинов (мизопростола). Их прием в обычных дозах в течение 8 недель позволяет достичь заживления эрозивно-язвенных поражений желудка у 83-97% больных, получающих НПВП, а эрозивно-язвенных поражений двенадцатиперстной кишки - у 93% пациентов. При лечении НПВП-гастропатии блокаторы протонного насоса применяются в стандартных дозах, а при осложненном течении заболевания (например, при язвенном кровотечении) - в удвоенных.
Профилактически блокаторы протонного насоса назначаются больным, имеющим повышенный риск развития НПВП-гастропатии (лицам пожилого возраста, при наличии в анамнезе язвенной болезни, при злоупотреблении алкоголем и др.).Блокаторы протонного насоса - обязательный компонент различных схем эрадикационной антигеликобактерной терапии. Их важное место в указанных схемах обусловливается тем, что, во-первых, эти препараты повышают рН в желудке, что само по себе создает неблагоприятные условия для жизнедеятельности микроорганизмов; во-вторых, они уменьшают объем желудочного содержимого, в результате чего повышается концентрация в желудочном соке антибактериальных препаратов; в-третьих, в условиях повышенного рН желудочного содержимого активность антибактериальных препаратов существенно возрастает. Блокаторы протонного насоса назначаются в эрадикационных схемах в двойных дозах в течение 7-14 дней.
Прежде с целью эрадикационной антигеликобактерной терапии использовали лишь препараты группы омепразола, лансопразола и пантопразола. Последние работы показали, что и при применении рабепразола (Париета) в удвоенных дозах в стандартных 7-дневных схемах частота эрадикации Helicobacter pylori достигает 95-100%. При этом сравнительные исследования антигеликобактерной активности рабепразола и омепразола, проведенные в условиях in vitro, позволили придти к заключению, что рабепразол начинает оказывать ингибирующее действие в более низкой концентрации, чем омепразол, что свидетельствует о его более высокой антигеликобактерной активности [5].В Германии было проведено пилотное исследование, в котором изучалась эффективность 4-дневной схемы эрадикационной терапии, включавшей рабепразол (в дозе 20 мг 2 раза в день), амоксициллин (в дозе 1,0 г 2 раза в день) и кларитромицин (в дозе 500 мг 2 раза в день). Полученные результаты показали, что частота эрадикации НР при использовании такой укороченной схемы составляет 90%.
Это делает применение данной схемы весьма привлекательным, однако требует подтверждения другими исследованиями с включением большего числа пациентов [4].Блокаторы протонного насоса применяются при лечении гастродуоденальных язв у больных с синдромом Золлингера-Эллисона. Однако, учитывая очень высокий и трудноконтролируемый - в условиях выраженной гипергастринемии - уровень секреции соляной кислоты у таких пациентов, они назначаются в указанных случаях в дозах, в 3-4 раза превышающих средние терапевтические.Блокаторы протонного насоса эффективны и в лечении часто встречающегося в клинической практике синдрома неязвенной (функциональной) диспепсии. Применение данных препаратов у больных с язвенноподобным вариантом синдрома неязвенной диспепсии позволяет значительно уменьшить у них выраженность диспепсических растройств.
Побочные эффекты
Побочные эффекты блокаторов протонного насоса и их клиническое значение продолжают оставаться в литературе предметом оживленных дискуссий. Поэтому целесообразно рассмотреть отдельно побочные эффекты, наблюдающиеся при коротких курсах терапии, и нежелательные реакции, возникающие при длительном приеме данных препаратов.Профиль безопасности блокаторов протонного насоса при коротких (до 3 месяцев) курсах терапии очень высок. Описан случай, когда больная, страдавшая депрессией, приняла одномоментно 560 мг омепразола (по существу, месячную дозу). Проведенное затем тщательное обследование больной не выявило каких-либо субъективных симптомов и изменений лабораторных показателей. Чаще всего при коротких курсах терапии встречаются побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как головная боль (2-3%), утомляемость (2%), головокружение (1%), и со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея у 2% больных или запоры у 1% пациентов). В редких случаях отмечаются аллергические реакции (кожная сыпь, явления бронхоспазма). При внутривенном введении омепразола описана возможность возникновения нарушений зрения и слуха.При длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном приеме блокаторов протонного насоса группы омепразола, лансопразола и пантопразола у больных возникает гипергастринемия, прогрессируют явления атрофического гастрита, а у ряда пациентов отмечается обратимое повышение плотности эндокринных клеток (ECL-клеток) слизистой оболочки желудка, вырабатывающих гистамин. Риск развития узелковой гиперплазии ECL-клеток становится особенно высоким в тех случаях, когда уровень сывороточного гастрина превышает уровень 500 пг/мл. Нужно отметить, что эти изменения бывают обычно выраженными при длительном применении высоких доз блокаторов протонного насоса (не менее 40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразола).