Реферат: Синдром холестаза

Синдром холестаза

Экзаменационный реферат

Синдром холестаза

Оглавление

желчеобразование холестаз патологический печень

1. Основные моменты нормального желчеобразования

. Холестаз и его формы

. Этиология и патогенез холестаза

. Патологическая анатомия печени и других органов

. Клинические проявления

. Диагностика

. Лечение и прогноз

Список использованной литературы

1. Основные моменты нормального желчеобразования

Желчь - жидкость, изоосмичная плазме, состоящая из воды, электролитов, органических веществ (желчных кислот и солей, холестерина, конъюгированного билирубина, цитокинов, эйкозаноидов и других веществ) и тяжелых металлов.

За сутки осуществляется синтез и отток от печени около 600 мл желчи. Гепатоциты ответственны за секрецию двух фракций желчи, зависящей от желчных кислот (около 225 мл/сут.) и не зависящей от желчных кислот (около 225 мл/сут.). Клетками желчных протоков секретируется 150 мл/сут. желчи.

Ниже приведена схема желчеобразования, пояснения ниже:

Желчь вырабатывается гепатоцитами и дренируется через сложную систему желчных ходов, расположенных внутри печени. Эта система включает желчные канальцы, желчные протоки и междольковые протоки. Желчные канальцы расположены между гепатоцитами, которые образуют их стенки. Диаметр канальцев 1-2 мкм. От прилежащих межклеточных пространств канальцы отделены соединительными комплексами соседних гепатоцитов. Из желчных канальцев желчь поступает в желчные протоки (холангиолы или промежуточные канальцы Геринга), имеющие базальную мембрану. Канальцы Геринга устелены эпителием и гепатоцитами. Холангиолы образуют начало желчных ходов. Через пограничную пластинку холангиолы входят в портальные тракты, где приобретают строение междольковых протоков, наиболее мелкие ветви которых имеют диаметр 15-20 мкм. Междольковые протоки выстланы кубическим эпителием, лежащим на базальной мембране. Протоки анастомозируют между собой, увеличиваются в размерах и становятся крупными (септальными или трабекулярными) диаметром до 100 мкм.

Два главных печеночных протока выходят из правой и левой долей в области ворот печени.

Гепатоцит представляет собой полярную секреторную эпителиальную клетку, имеющую базолатеральную (синусоидальную и латеральную) и апикальную (канальцевую) мембраны. Органеллы представлены аппаратом Гольджи и лизосомами.

Образование желчи включает захват желчных кислот, других органических и неорганических ионов и их транспорт через синусоидальную мембрану. Этот процесс сопровождается осмотической фильтрацией воды, содержащейся в гепатоците и парацеллюлярном пространстве. Роль движущей силы секреции выполняет Na+,K+-ATФаза синусоидальной мембраны, обеспечивая химический градиент и разность потенциалов между гепатоцитами и окружающим пространством. В результате градиента концентрации натрия (высокая снаружи, низкая внутри) и калия (низкая снаружи, высокая внутри) содержимое клетки имеет отрицательный заряд по сравнению с внеклеточным пространством, что облегчает захват положительно заряженных и экскрецию отрицательно заряженных ионов. Транспортный белок для органических анионов является натрийнезависимым, переносит молекулы ряда соединений, включая желчные кислоты, бромсульфалеин и, вероятно, билирубин. На поверхности синусоидальной мембраны происходит также захват сульфатов, неэтерифицированных жирных кислот, органических катионов. Транспорт желчных кислот в гепатоците осуществляется с помощью цитозольных белков, среди которых основная роль принадлежит 3α-гидроксистероиддегидрогеназе. Меньшее значение имеют белки, связывающие жирные кислоты, глутатион-S-трансфераза. В переносе желчных кислот участвуют эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. Транспорт белков жидкой фазы и лигандов (IgA, липопротеины низкой плотности) осуществляется посредством везикулярного транспорта. Время переноса от базолатеральной до канальцевой мембраны составляет около 10 мин.

Канальцевая мембрана представляет собой специализированный участок плазматической мембраны гепатоцита, содержащий транспортные белки, ответственные за перенос молекул в желчь против градиента концентрации. В канальцевой мембране локализуются ферменты: щелочная фосфатаза, γ-глутамилтранспептидаза. Перенос желчных кислот осуществляется с помощью канальцевого транспорта белка для желчных кислот. Ток желчи, не зависящий от желчных кислот, определяется, по-видимому, транспортом глутатиона, а также канальцевой секрецией бикарбоната, возможно, при участии белка. Вода и неорганические ионы (в особенности Na+) экскретируются в желчные капилляры по осмотическому градиенту путем диффузии через отрицательно заряженные полупроницаемые плотные контакты. Секреция желчи регулируется многими гормонами и вторичными мессенджерами, включая цАМФ и протеинкиназу. Эпителильные клетки дистальных протоков вырабатывают обогащенный секрет, модифицирующий состав канальцевой желчи, - так называемый дуктулярный ток желчи.

Давление в желчных протоках, при котором происходит секреция желчи составляет 15-25 см вод. ст. Повышение давления до 35 см вод. ст. ведет к подавлению секреции желчи, развитию желтухи.

2. Холестаз и его формы

Под холестазом понимают уменьшение или отсутствие поступления желчи в двенадцатиперстную кишку вследствие нарушения секреции желчи гепатоцитами или патологии любого участка желчевыводящих путей от билиарного полюса гепатоцита до фатерова соска. При этом в связи с замедлением оттока желчи происходит накопление ее в гепатоцитах и желчных путях, уменьшение выделения воды и основных компонентов желчи (билирубина, желчных кислот) в кишечник.

Различают внутри- и внепеченочный холестаз. При внутрипеченочном холестазе выделяют внутриклеточную, внутриканальцевую и смешанную формы:

·              Функциональный холестаз означает снижение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и органических анионов (билирубина, желчных кислот).

·              Морфологический холестаз представляет собой накопление компонентов желчи в гепатоцитах, желчных протоках.

·              Клинический холестаз означает задержку в крови компонентов, в норме экскретируемых в желчь. Клиническими признаками холестаза чаще являются кожный зуд, желтуха, повышение активности щелочной фосфатазы, γ-глутамилтранспептидазы, концентрации билирубина и желчных кислот в сыворотке.

Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции жёлчных протоков, как правило, вне печени; в то же время обструкция при холангиокарциноме ворот печени, прорастающей главные внутрипеченочные протоки, может быть также отнесена к этой группе. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза является камень общего желчного протока; другие причины включают рак поджелудочной железы и фатерова соска, доброкачественные стриктуры протоков и холангиокарциному. Эти заболевания часто вызывают острый холестаз.

Внутрипеченочный холестаз развивается при отсутствии обструкции магистральных жёлчных протоков (по данным холангиографии). Причинами холестаза являются лекарства, холестатический гепатит, гормоны, первичный билиарный цирроз (ПБЦ), сепсис, аутоиммунные процессы. Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) может сопровождаться развитием как вне-, так и внутрипеченочного холестаза в зависимости от локализации поражения и наличия стриктур общего жёлчного протока. Редкими причинами холестаза являются болезнь Байлера, доброкачественный рецидивирующий холестаз, лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и амилоидоз. Внутрипеченочный холестаз может быть острым (например, при воздействии лекарств) или хроническим (например, при ПБЦ, ПСХ).

Существует несколько форм холестаза: парциальный характеризуется уменьшением объема секретируемой желчи; диссоцианный связан с задержкой только отдельных компонентов желчи (на ранних стадиях первичного недеструктивного холангита в сыворотке крови повышается содержание только желчных кислот и активности щелочной фосфатазы, в то время как уровень билирубина, холестерина, фосфолипидов остается в норме); тотальный связан с нарушением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку.

3. Этиология и патогенез холестаза

Внутрипеченочный холестаз. В его развитии важная роль отводится желчным кислотам, обладающим выраженными поверхностно-активными свойствами. Желчные кислоты вызывают повреждение клеток печени и усиливают холестаз. Их токсичность зависит от степени липофильности (и, соответственно, гидрофобности). К гепатотоксичным желчным кислотам относят хенодезоксихолевую (первичную желчную кислоту), а также литохолевую и дезоксихолевую кислоты (вторичные кислоты, образующиеся в кишечнике из первичных под действием бактерий). Под влиянием желчных кислот наблюдается повреждение мембран митохондрий, что приводит к уменьшению синтеза АТФ, повышению внутриклеточной концентрации Са2+, стимуляции кальцийзависимых гидролаз, повреждающих цитоскелет гепатоцита. Желчные кислоты вызывают апоптоз гепатоцитов, аберрантную экспрессию антигенов HLA I класса на гепатоцитах и HLA II класса на эпителиальных клетках желчных протоков, которая может быть фактором развития аутоиммунных реакций против гепатоцитов и желчных протоков.

Для внутрипеченочного холестаза характерны поступление в кровь, а следовательно, и в ткани различных компонентов желчи, преимущественно желчных кислот, и их дефицит или отсутствие в просвете двенадцатиперстной кишки и других отделах кишечника.

Синдром холестаза встречается при различных состояниях, которые могут быть объединены в 2 большие группы:

. Нарушение образования желчи:

·              Вирусные поражения печени.

·              Алкогольные поражения печени.

·              Лекарственные поражения печени.

·              Токсические поражения печени.

·              Доброкачественный рецидивирующий холестаз.

·              Нарушение микроэкологии кишечника.

·              Холестаз беременных.

·              Эндотоксемии.

·              Циррозы печени.

·              Бактериальные инфекции.

. Нарушение тока желчи:

·              Первичный билиарный цирроз.

·              Первичный склерозирующий холангит.

·              Болезнь Кароли.

·              Саркоидоз.

·              Туберкулез.

·              Лимфогранулематоз.

·              Билиарная атрезия.

·              Стриктура желчных путей

·              Идиопатическая дуктопения.

·              Паразитарные инвазии (лямблиоз, аскаридоз)

·              Реакция отторжения трансплантата.

Гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестаз могут быть обусловлены вирусным, алкогольным, лекарственным, токсическим поражением печени, застойной сердечной недостаточностью, эндогенными нарушениями (холестаз беременных, при муковисцидозе, α1-антитрипсиновой недостаточности и др.). Экстралобулярный (дуктулярный) холестаз характерен для таких заболеваний, как первичный склерозирующий холангит и первичный билиарный цирроз печени.

При гепатоцеллюлярном и каналикулярном холестазе преимущественно поражаются транспортные системы мембран, а при экстралобулярном - эпителий желчных протоков.

4. Патологическая анатомия печени и других органов

Морфологически печень при холестазе увеличена в размерах, зеленоватого цвета, с закругленным краем. На поздних стадиях на ее поверхности видны узлы.

Прежде, чем перейти к микроскопии, для лучшего представления можно мысленно разделить ацинус (функциональная единица печени) на три зоны. Первая - непосредственно прилежащая к мельчайшим ветвям воротной вены и печеночной артерии. Это центральная часть ацинуса. Вторая - промежуточная зона - снабжается кровью хуже первой, но лучше третьей, периферической зоны, расположенной вблизи центральной вены. Третья зона - это периферическая зона, наименее выгодная в отношении кровоснабжения.

При световой микроскопии наблюдается билирубиностаз в гепатоцитах, клетках синусоидов, канальцах третьей зоны дольки. В портальных трактах (первая зона) наблюдаются пролиферация дуктул, наличие желчных тромбов, гепатоциты превращаются в клетки желчных протоков и формируют базальную мембрану. Обструкции желчных протоков способствует развитие фиброза. При холестазе могут образовываться тельца Мэллори. Микроциркуляторное русло печени и ее клеточные элементы подвергаются реактивным изменениям. Наблюдается набухание клеток выстилки синусоидов, их дистрофические изменения, наличие вакуолей, содержащих компоненты желчи или их метаболиты. При электронной микроскопии изменения желчных канальцев неспецифичны и включают дилатацию, отек, утолщение и извитость, потерю микроворсинок, вакуолизацию аппарата Гольджи, гипертрофию эндоплазматического ретикулума. В печени (гепатоциты, клетки Купфера, эпителий желчных протоков) наблюдается избыточное отложение меди и металлопротеинов, липофусцина, холестерина, других липидов. Изменения в биоптате печени на ранних стадиях холестаза могут отсутствовать.

Микроскопические признаки холестаза в печени - глыбки билирубина в цитоплазме гепатоцитов и комки желчи (желчные тромбы) в просветax расширенных желчных канальцев. Разрыв желчных канальцев ведет выходу желчи в межклеточное пространство с образованием "желчных озер". Морфологические признаки холестаза обычно более выражены в центральных зонах печеночной дольки. При длительных нарушениях желчевыделения эти изменения видны в интермедиарных и далее перипортальных зонах. Как уже отмечалось, выделяют три формы холестаза: внутриклеточную, внутриканальцевую и смешанную. В ранние сроки редко выражена та или иная форма холестаза. Внутриклеточный холестаз наблюдается при медикаментозном (аминозиновом) поражении, внутриканальцевый - при подпеченочной желтухе, смешанный - при вирусных поражениях печени.

Гидропическая и ацидофильная дистросфия в печени наблюдается уже на 7-й день. В редких случаях цитоплазма гепатоцитов, расположенная вокруг тромбированных желчных канальцев, плохо воспринимающих красители, выглядит сетчатой, содержит гранулы пигмента - "перистая" дегенерация гепатоцитов. Прогрессирующая дистрофия приводит к некротическим изменениям паренхимы.

Выделяют следующие виды некроза при холестазе:

Ø   фокальные некрозы гепатоцитов (снижена восприимчивость к окраске, исчезает ядро, гепатоциты замещаются лейкоцитами);

Ø   некробиоз группы гепатоцитов, находящейся в состоянии "перистой" дегенерации, завершается билиарным или ретикулярным (сетчатым) некрозом;

Ø   центролобулярный зональный некроз гепатоцитов (обычно в секционных препаратах).

Альтерация паренхимы обусловлена токсическим влиянием компонентов желчи, а также механическим давлением расширенных тромбированных желчных канальцев. Застой желчи и некробиоз гепатоцитов сопровождаются воспалительными мезенхимально-клеточными реакциями (присоединяются не ранее 10-го дня застоя), затем происходят гиперплазия ретикулиновых волокон в дольке и разрастание соединительной ткани в портальном поле - начало формирования билиарного цирроза. Застой желчи также сопровождается пролиферацией холангиол. В ткани печени снижено содержание гликогена и РНК, увеличено количество липидов, имеет место положительная ШИК-реакция гликопротеинов, белка и его активных групп, снижена активность оксидоредуктаз и увеличена КФ и ЩФ. Расширен просвет канальцев от 1 до 8 мкм, на билиарном полюсе гепатоцита отсутствуют ворсинки, или они укорочены и принимают форму баллона или пузыря. Эктоплазма преканальцевой зоны гепатоцита расширена, аппарат Гольджи увеличен в размерах, отмечается гиперплазия гладкой ЭПС. Число лизосом увеличено, они беспорядочно расположены в гепатоцитах (не только в перибилиарной зоне, но и у васкулярного полюса), а также выходят в пространство Диссе. Митохондрии имеют признаки дистрофических изменений. Место стыковки клеток в области желчных канальцев выглядит интактным. Ультраструктура измененной печени идентична при внутри и внепеченочном холестазе. Имеющиеся различия носят количественный характер: при внепеченочном холестазе они выражены более резко.