Застой желчи в печени закономерно сопровождается пролиферацией холангиол (дуктулярная пролиферация). Пролиферирующие желчные ходы могут ничем не отличаться от обычных желчных протоков. Иногда пролиферирующие желчные протоки не имеют четкого просвета, образованы двумя рядами овальных клеток с вытянутым ядром и базофильной цитоплазмой. Значительное число протоков в портальном поле говорит об их пролиферации. Изменения других органов. Селезёнка увеличена и уплотнена вследствие гиперплазии ретикулоэндотелиальной системы и увеличения числа мононуклеарных клеток. На поздней стадии цирроза печени развивается портальная гипертензия.
Содержимое кишечника объёмное и имеет жирный вид. При тотальной обструкции жёлчных путей наблюдается обесцвечивание кала.
При холестазе избыточная концентрация компонентов желчи в печени и тканях организма вызывает печеночные и системные патологические процессы, обусловливающие соответствующие клинические и лабораторные проявления болезни.
В основе формирования клинических симптомов лежат 3 фактора:
ü избыточное поступление желчи в кровь и ткани;
ü уменьшение количества или отсутствие желчи в кишечнике;
ü воздействие компонентов желчи и ее токсических метаболитов на печеночные клетки и канальцы.
Выраженность клинических симптомов внутрипеченочного холестаза зависит от основного заболевания, нарушения экскреторной функции гепатоцитов, печеночно-клеточной недостаточности. Ведущими клиническими проявлениями холестаза (острого и хронического) являются кожный зуд, нарушение переваривания и всасывания. При хроническом холестазе наблюдаются поражение костей (печеночная остеодистрофия), отложения холестерина (ксантомы и ксантелазмы), пигментация кожи вследствие накопления меланина.
В отличие от гепатоцеллюлярного повреждения такие симптомы, как слабость и утомляемость, для холестаза нехарактерны. Печень увеличена с гладким краем, уплотнена, безболезненна. Спленомегалия при отсутствии билиарного цирроза, портальной гипертензии встречается нечасто.
В патогенезе возникновения кожного зуда при холестазе помимо задержки желчных кислот обсуждают участие неизвестных к настоящему времени веществ, которые синтезируются печенью и выделяются в желчь. В пользу этого свидетельствует спонтанное исчезновение зуда в ряде случаев в терминальных стадиях хронических холестатических заболеваний (печеночно-клеточной недостаточности). В эксперименте было показано участие опиатной системы в появлении кожного зуда (у крыс при перевязке общего желчного протока увеличивалась выработка проэнкефалина пролиферирующим эпителием желчных протоков). В ряде случаев антагонисты опиатных рецепторов эффективны в лечении кожного зуда у больных с синдромом холестаза.
Стеаторея обусловлена недостаточным содержанием солей желчных кислот в просвете кишечника, необходимых для всасывания жиров и жирорастворимых витаминов A, D, Е, К, и соответствует выраженности желтухи. При этом отсутствует адекватное мицеллярное растворение липидов. Нарушение всасывания витамина К может проявиться клинически уже на 3-ий день холестаза: геморрагические проявления являются следствием уменьшения синтеза К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X). Недостаток витамина А появляется позднее, при длительно существующем холестазе и проявляется снижением адаптации зрительного аппарата к сумеркам (гемералопия). Недостаток витамина Е клинически проявляется в основном у детей явлениями периферической нейропатии, мозжечковой атаксии и дистрофии сетчатки.
Дефицит витамина D является одним из звеньев печеночной остеодистрофии (остеопороз, остеомаляция) и проявляется тяжелым болевым синдромом в грудном или поясничном отделе позвоночника, спонтанными переломами при минимальных травмах. Изменения костной ткани усугубляются нарушением всасывания кальция (связывание кальция с жирами в просвете кишечника, образование кальциевых мыл). В возникновении остеопороза при внутрипеченочном холестазе, помимо дефицита витамина D, участвуют кальцитонин, паратгормон, гормон роста, половые гормоны, внешние факторы (обездвиженность, неполноценное питание, уменьшение мышечной массы), уменьшение пролиферации остеобластов под влиянием билирубина.
Желтуха при холестазе обусловлена накоплением в сыворотке главным образом прямого (связанного) билирубина. Так, повышение уровня билирубина более 30-40 ммоль/л обычно сопровождается желтушностью склер, повышение более 50-60 ммоль/л - выраженной желтушностью кожных покровов, повышение билирубина более 70-80 ммоль/л при отсутствии неврологических нарушений провоцирует кожный зуд. У пациентов с полинейропатией алкогольной этиологии или сахарным диабетом возможно появление зуда при более низких показателях билирубина. Выделение билирубина с мочой изменяет ее цвет на более темный ("цвет темного пива"). Нарушение выделения желчи в кишечник приводит к тому, что стул не окрашивается билирубином и приобретает более светлый, глинистый оттенок (ахоличный стул), становится жидким.
Маркерами хронического холестаза являются ксантомы. Ксантомы - образования желтого цвета, обычно вокруг глаз. Они появляются при длительном повышении концентрации (более 3-х месяцев) общих липидов в сыворотке более 450 мг/100 мл (11,6 ммоль/л). Они могут исчезать при разрешении обструкции или при развитии печеночно-клеточной недостаточности вследствие уменьшения синтеза холестерина печенью. Туберозные ксантомы (бугорки) появляются при длительном существовании гиперлипидемии на разгибательных поверхностях запястий, локтевых сгибах, лодыжках, коленях и на ягодицах. В ряде случаев ксантомы могут образовываться в костях, сухожильных влагалищах и периферических нервах. Иногда скопления ксантомных клеток обнаруживают в печени.
При холестазе наблюдается нарушение обмена меди, способствующее процессам коллагеногенеза. У здорового человека около 80% всасываемой меди в кишечнике экскретируется с желчью и удаляется с калом.
При холестазе медь накапливается в желчи в концентрациях, близких наблюдаемым при болезни Вильсона-Коновалова. В ряде случаев может обнаруживаться пигментное роговичное кольцо Кайзера-Флейшера. Медь в ткани печени накапливается в гепатоцитах, холангиоцитах, клетках системы мононуклеарных фагоцитов. Накопление меди при холестазе в отличие от болезни Вильсона не является гепатотоксичным.
У больных хроническим холестазом имеют место дегидратация, изменение деятельности сердечно-сосудистой системы. Нарушаются сосудистые реакции в ответ на артериальную гипотензию (вазоконстрикцию), наблюдаются повышенная кровоточивость, нарушение регенерации тканей, высокий риск развития сепсиса. Печеночная недостаточность присоединяется при длительности холестаза более 3-5 лет. В терминальной стадии развивается печеночная энцефалопатия. Длительный холестаз может осложняться образованием пигментных конкрементов в желчевыводящей системе, осложняющихся бактериальным холангитом. При формировании билиарного цирроза обнаруживаются признаки портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности.
Кроме того, можно обнаружить признаки хронических
заболеваний печени, например телеангиэктазии, пальмарную эритему, гинекомастию,
контрактуру Дюпюитрена, увеличение заушных слюнных желез, атрофию яичек.
Врач-клиницист должен опираться на следующее:
) анамнез пациента
При сборе анамнеза целесообразно уточнять привычки употребления алкоголя и его количество, прием медикаментов по поводу всех заболеваний у пациента, употребление наркотиков, длительность возникновения симптоматики при ее наличии, связь с различными факторами. Должно насторожить совместное проживание с человеком, у которого наблюдались эпизоды желтухи.
Анамнестические данные не являются специфичными, однако могут помочь в уточнении диагноза. Так, например, желтушность с одновременной резкой болью в правом подреберье, связанная с лихорадкой или ознобом, может подтверждать приступ желчнокаменной болезни и холедохолитиаз или начинающийся холангит. Симптомы со стороны суставов, возникшие с эпизодом желтухи, а также миалгии позволяют думать о гепатите вирусной, аутоиммунной или медикаментозной этиологии.
) данные объективного обследования (свойственные проявления см. выше);
) данные лабораторных исследований
Необходимым является следующий минимум лабораторных показателей: общий билирубин с обязательным определением фракций прямого и непрямого билирубина; трансаминазы - аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ); щелочная фосфатаза (ЩФ); гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ); альбумин; протромбиновое время (ПВ); в ряде ситуаций - определение медикаментов в крови.
У пациентов с заболеваниями печени обычно наблюдается повышенный уровень трансаминаз - АСТ и АЛТ. При заболеваниях желчевыводящих путей и холестатических заболеваниях определяется повышение ЩФ и ГГТ. Уровень билирубина может быть повышенным при всех перечисленных состояниях и не служит определяющим при дифференциальной диагностике.
Снижение альбумина сыворотки позволяет констатировать хронический процесс, такой как цирроз печени или карцинома. Концентрация альбумина, находящаяся в пределах нормальных значений, позволяет предполагать активный или острый процесс, например вирусный гепатит или холедохолитиаз.
Удлинение ПВ может наблюдаться по причине недостаточности витамина К, мальабсорбции или значительной печеночно-клеточной недостаточности. Отсутствие эффекта от парентерального введения витамина К в виде изменения ПВ предполагает печеночную недостаточность. При подозрении на гепатоцеллюлярную карциному необходима серологическая диагностика гепатитов, определение церулоплазмина у пациентов старше 40 лет (болезнь Вильсона - Коновалова?), контроль содержания железа (гемохроматоз?) - как основных состояний, имеющих прогноз развития первичного рака печени.
Помимо этого в периферической крови выявляются мишеневидные эритроциты (в них накапливается холестерин).
При подозрении на аутоиммунную этиологию холестаза необходимо определение типичных аутоантител, таких как антинуклеарные антитела (ANA или NF), антитела к гладким мышечным клеткам (ASMA), антитела к микросомам почек и печени 1 типа (LKM1). При первичном билиарном циррозе определяются антимитохондриальные антитела (AMA) и общий уровень иммуноглобулинов IgM. Склерозирующий холангит обнаруживается у порядка 75% пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и не меньшего количества пациентов с заболеваниями поджелудочной железы.
) данные инструментальных исследований
Алгоритм диагностического обследования предполагает в первую очередь выполнение УЗИ органов брюшной полости, позволяющее выявить характерный признак механической блокады желчных путей - надстенотическое расширение желчных протоков (диаметр общего желчного протока более 6 мм) При выявлении расширения протоков целесообразно проведение холангиографии. Процедурой выбора является эндоскопическая ретроградная холангиография (ЭРХГ). При невозможности ретроградного заполнения желчных путей используется чрескожная чреспеченочная холангиография (ЧЧХГ). В случае отсутствия признаков внепеченочной обтурации желчных протоков проводят биопсию печени. Данную процедуру можно выполнять только после исключения обструктивного внепеченочного холестаза (во избежание развития желчного перитонита). Выявить уровень поражения (внутри или внепеченочный) помогает также холесцинтиграфия с иминодиуксусной кислотой, меченной технецием. Перспективным является применение магнитнорезонансной холангиографии (позволяет выявить этиологию холестаза).
Лечение. Особенностью диеты при холестазе является ограничение количества нейтральных жиров до 40 г/сут, включение в питательный рацион растительных жиров, маргаринов, содержащих триглицериды со средней длиной цепи (их всасывание происходит без участия желчных кислот) - диета №5 + снижение веса.
Этиотропное лечение показано при установлении причинного фактора. В зависимости от уровня развития внутрипеченочного холестаза показана патогенетическая терапия. При снижении проницаемости базолатеральной и/или каналикулярной мембраны, а также при ингибировании Na+,К+-АТФазы, других мембранных переносчиков показано использование гептрала - препарата, активное вещество которого (S-адеметионин) входит в состав тканей и жидких сред организма и участвует в реакциях трансметилирования. Гептрал обладает антидепрессивной и гепатопротективной активностью, используется в течение 2 нед по 5-10 мл (400-800 мг) в/м или в/в, а в дальнейшем по 400 мг 2-4 раза в день 1,5-2 мес. С этой же целью показаны антиоксиданты, метадоксил.
Разрушение цитоскелета гепатоцитов, нарушение везикулярного транспорта требует применения гептрала, антиоксидантов, рифампицина (300-400 мг/сут 12 нед), в основе действия которого лежит индукция микросомальных ферментов печени или ингибирование захвата желчных кислот. Рифампицин оказывает также влияние на состав кислотной микрофлоры, участвующей в метаболизме желчных кислот, являющийся также индуктором микросомальных ферментов печени, применяют в дозе 50-150 мг/сут 12 нед.
Изменение состава желчных кислот, нарушение формирования мицелл желчи требует применения урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) - препарат "Урсосан", что способствует уменьшению гидрофобных желчных кислот, предупреждая тем самым токсический эффект на мембраны гепатоцитов, эпителий билиарных протоков, нормализуя антигены HLA. УДХК обладает желчегонным эффектом в результате холегепатической циркуляции на уровне внутрипеченочных желчных протоков - базолатеральная мембрана гепатоцита. Препарат используется по 10-15 мг/сут до разрешения холестаза, а при заболеваниях, сопровождающихся врожденным нарушением метаболизма желчных кислот, при ПБЦ, ПСХ - в течение длинного времени.
При нарушении целостности каналикул (мембран, микрофиламентов, клеточных соединений) показано использование гептрала, кортикостероидов.
Нарушение целостности эпителия просветов и их проходимости нормализуется на фоне приема гептрала, урсодезоксихолевой кислоты, метотрексата в дозе 15 мг внутрь 1 раз в неделю.
В лечении кожного зуда доказана эффективность блокаторов опиатных рецепторов ЦНС: налмефен по 580 мг/сут, налоксон по 20 мг/сут в/в; блокаторов серотониновых рецепторов (ондансетрон 8 мг в/в). С целью связывания пруритогена в кишечнике используется холестирамин по 4 г до и после завтрака, 4 г после обеда и после ужина (12-16 г) от 1 мес до нескольких лет.
При симптомах остеопороза целесообразен прием витамина D3 по 50 000 ME 3 раза в неделю или 100 000 ME в/м 1 раз в месяц в сочетании с препаратами кальция до 1,5 г/сут (глюконат кальция, кальций D3-никомед). При выраженных болях в костях назначают кальция глюконат в/в капельно 15 мг/кг в 500 мл 5% раствор глюкозы или декстрозы ежедневно в течение недели.
Больным показаны витамин А в дозе 100 000 ME 1 раз в месяц, витамин Е по 30 мг/сут в течение 10-20 дней. При геморрагических проявлениях назначается витамин К (викасол) по 10 мг 1 раз в сутки, курс лечения 5-10 дней, до ликвидации геморрагии, с последующим переходом на одну инъекцию. В ряде случаев больным показаны методы экстракорпоральной гемокоррекции: плазмаферез, лейкоцитаферез, криоплазмосорбция, ультрафиолетовое облучение крови.
При нарушении пищеварения микрофлоры назначают: а) Панкреатин (липаза, амилаза); б) антибиотики (нифураксозид); в) пробиотики, пребиотики.
Кроме того, для лечения внепеченочного холестаза используют хирургические методы.
Прогноз. Функция печени при синдроме холестаза долгое
время остается сохранной. Печеночно-клеточная недостаточность развивается
довольно медленно (как правило, при длительности желтухи более 3 лет). В
терминальной стадии развивается печеночная энцефалопатия.
1. Вахрушев Я.М. Внутренние болезни. - Ижевск, 2005 - 608 с.
. Вахрушев Я.М. Лабораторные методы диагностики. - Ижевск, 2002 - 140 с.
. Вахрушев Я.М. От симптома к диагнозу. - Ижевск, 2006 - 330 с.
. Вялов С.С. Алгоритмы диагностики. Практическое руководство. М.: МЕДпресс-информ, 2012 - 128 с.
. Вялов С.С. Гастроэнтерология. Практическое руководство. М.: МЕДпресс-информ, 2012 - 196 с.
. Иваников И.О., Сюткин В.Е., Говорун В.М. Общая гепатология. - Москва: Масс-пресс, 2002 - 114 с.
. Минушкин О.Н. Урсодеоксихолевая кислота (Урсосан) в практике терапевта и гастроэнтеролога. М., 2009 - 20 с.
. Полунина Т.Е. Холестаз: патофизиологические механизмы развития, диагностика и лечение // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2012 - 1015 с.
. Радченко В.Г., Шабров А.В., Зиновьева Е.Н. Основы клинической гепатологии. - Санкт-Петербург: Диалект, 2005 - 860 с.
. Топчий Н.В., Топорков А.С. Холелитиаз и билиарный сладж: современные методы диагностики и лечения // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2011. №3. 36-44 с.