Статья: Сывороточные проколлагены и структурно-функциональные характеристики сердца в прогнозировании кардиофиброза после инфаркта миокарда

Сывороточные проколлагены и структурно-функциональные характеристики сердца в прогнозировании кардиофиброза после инфаркта миокарда

А.В. Осокина, В.Н. Каретникова, О.М. Поликутина, А.В. Иванова, О.В. Груздева, Ю.А. Дылева

Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний

Цель исследования. Изучить особенности динамики маркеров фиброзирования С-концевого пропептидапроколлагена I типа (Р1СР) и ГСконце-вогопропептидапроколлагена III типа (РПШР) у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т (ИМп8Т); выявить возможные взаимосвязи между концентрацией РГСР и РПШР со степенью кардиофиброза и диастолической дисфункций (ДД) через один год после ИМ.

Материал и методы. В анализируемую выборку вошли больные ИМп8Т с сохраненной сократительной способностью миокарда левого желудочка (ЛЖ). В 1-е суки ИМ фракция выброса по методике Симпсона составляла >50%. На 1-е и 12-е сутки заболевания, а также через 1 год у всех участников исследования в сыворотке венозной крови определялась концентрация РГСР, РШЩ проводилась стандартное эхокардиографическое исследование с оценкой диастолической функции ЛЖ и определением следующих параметров: е' (смещение перегородочной части), Ет (смещение латеральной части) и ИОЛП (индексированный объем левого предсердия). Спустя 1 год после ИМп8Т всем пациентам проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастным веществом с целью определения выраженности фибротического поражения миокарда.

Результаты. Концентрация РГСР достоверно снизилась к годовому этапу относительно госпитального периода (р<0,001). Выявлены изменения концентрации РПШР между 1-ми и 12-ми сутками (р<0,001), и между 12-ми сутками и 1 годом (р=0,002). Оба маркера имели повышенные значения в 1-е сутки заболевания и не снижались до уровня референсных значений на протяжении всего исследования. Согласно результатам МРТ оказалось, что 57% (п=49) наблюдаемых пациентов не имели признаков кардиофиброза (КФ) через 1 год после ИМ, а поражение > 16% имели 10,5% пациентов (п=9). Получены значимые корреляционные связи между КФ >16% и концентрацией РПГСР на 12-е сутки ИМ (г=0,72, р=0,041), между КФ >16% и е' (см/с) на 12-е сутки (г=-0,66, р=0,006).

Заключение. Можно предположить, что выявление группы риска развития КФ и, как следствие, развитие ДД спустя 1 год после ИМп8Т возможно, определяя концентрацию маркеров фиброзирования на госпитальном этапе.

Ключевые слова: инфаркт миокарда, фиброзирование миокарда, диастолическая дисфункция, маркеры фиброзирования, сердечная недостаточность, сохранная фракция выброса, отдаленный прогноз.

Serum procollagens, structural and functional characteristics of the heart in prediction of cardiac fibrosis after myocardial infarction. A. V. Osokina, V. N. Karetnikova, O. M. Polikutina, A. V. Ivanova, O. V. Gruzdeva, Yu. A. Dyleva, A. N. Kokov, N. K. Brel, T.B. Pecherina, O. L. Barbarash Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo 650002, Russian Federation

The aim of the research is to study the dynamics of fibrosing markers of C-terminal procollagen, type I propeptide (PICP) and N-terminal propeptide type III procollagen (PIIINP) in patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI); to identify possible correlation between concentration of PICP and PIIINP with the degree of cardiac fibrosis and diastolic dysfunction (DD) in a year after MI.

Material and methods. The analyzed sample included STEMI patients with preserved contractility of the left ventricular myocardium (LV). During MI 1-st day the ejection fraction due to Simpson method was >50%. On the 1-st and 12-th days of the disease, as well as in a year, the concentration of PICP, PIIINP in venous blood serum was determined in all the studied participants. Standard echocardiographic study was performed with an assessment of LV diastolic function and determination of the following parameters: e' (septal part displacement), Em (lateral part displacement), and IOLP (indexed left atrium volume). In a year after STEMI, all patients underwent magnetic resonance imaging (MRI) with a contrast agent to determine the severity of fibrotic myocardial damage.

Results. PICP concentration significantly decreased by annual stage relative to hospital period (p <0.001). Changes in PIIINP concentration were revealed during the 1s-t and 12-th days (p <0.001), and during the 12-th day and a year (p = 0.002). Both markers showed increased values on the 1-st day of the disease and did not decrease throughout the study. According to MRI results, it turned out that 57% (n = 49) of the observed patients had no signs of cardiac fibrosis (CF) in a year after myocardial infarction, while 10.5% of patients had a lesion > 16% (n = 9). Significant correlations were obtained between CF >16% and PIIINP concentration on the 12-th day of MI (r = 0.72, p = 0.041), between CF >16% and e' (cm / s) on the 12-th day (r = -0.66, p = 0.006).

Conclusion. One can assume that it is possible to reveal developing CF risk group and, therefore, the development of DD in a year after STEMI determining the concentration of fibrosis markers at hospital stage.

Key words: myocardial infarction, myocardial fibrosis, diastolic dysfunction, fibrosis markers, heart failure, intact ejection fraction, long-term prognosis.

Актуальность

Фиброз является прогрессирующим процессом увеличения объема соединительной ткани с постепенным замещением ткани пораженного органа. Помимо естественного процесса старения, способствующего развитию фиброза, причинами его могут быть инфекционно-аллергические процессы, посттравматическое состояние, лучевая терапия и многие другие. Процессу фиброзирования подвержено и сердце. Фиброз миокарда является финальным следствием большинства сердечнососудистых заболеваний [1]. Кардинальные структурно-функциональные изменения желудочков влекут за собой значительное ухудшение эластичности и сократимости миокарда [2] с развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН) [3].

Особый интерес представляет изучение сердечной недостаточности (СН) при сохраненной сократительной функции миокарда левого желудочка (ЛЖ), в том числе после инфаркта миокарда (ИМ). В Российской Федерации на долю диастолической ХСН приходится более 50% от общего числа случаев [4]. Одним из наиболее значимых механизмов формирования и прогрессирования дисфункции миокарда ЛЖ является его фиброзирование. В настоящее время активно изучается диагностический и прогностический потенциал сывороточных биомаркеров фиброза миокарда (матриксных металлопротеиназ (ММР- 1, -3, -8, -9), С-концевого пропептидапроколлагена I типа (Р1СР) и М-концевого пропептидапроколлагена III типа (РПШР)) [5, 6, 7].

Однако информация о сывороточных биомаркерах не является высокоспецифичной. Известно, что на их концентрацию могут оказывать влияние различные патологические состояния (остеопороз, онкологические заболевания, заболевания соединительной ткани и др.). Золотым стандартом диагностики фиброза миокарда является эндомиокардиальная биопсия. Однако это инвазивная процедура с определенной вероятностью осложнений (до 0,8%). Данный факт оправдывает научный поиск высокоинформативных неинвазивных визуализирующих методов определения качественного и количественного параметров фиброза [8]. На сегодняшний день таким методом является магнитно-резонансная томография (МРТ) с гадолиниевым контрастом. Таким образом, есть основания предполагать, что применение неинвазивных визуализирующих методов обследования и определение концентрации сывороточных биомаркеров станут взаимодополняющими и позволят с высокой степенью достоверности прогнозировать и выявлять фиброз миокарда.

фиброз миокард сократимость

Цель

Оценить потенциальные связи динамики концентраций сывороточных маркеров фиброзирования со степенью кардиофиброза и нарушениями диастолической функции ЛЖ в течение года после ИМп8Т с сохраненной ФВ ЛЖ.

Материал и методы

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Формирование исследуемой группы больных проводилось на протяжении 1,5 месяцев 2015 года с учетом критериев включения/ исключения согласно стандартам надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципам Хельсинской Декларации. Перед включением в исследование все пациенты подписывали информированное согласие для участия в данном протоколе. Таким образом, анализу была подвергнута выборка из 86 больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМТ) и сохраненной ФВ ЛЖ.

Критерии включения:

- диагноз ИМТ, установленный в соответствии с рекомендациями Европейского общества - кардиологов (2015г.);

- возраст пациента более 18 лет;

- информированное согласие, подписанное пациентом;

- острая сердечная недостаточность по KillipI - III.

- ФВ ЛЖ (на 1-е сут ИМТ) > 50%.

Критерии исключения:

- возраст пациента более 80 лет;

- острый коронарный синдром, развившийся как осложнение чрескожного коронарного вмешательства или коронарного шунтирования;

- острая сердечная недостаточность KillipIV;

- клинически значимая сопутствующая патология (обострение хронических заболеваний, наличие психических расстройств);

- ФВ ЛЖ (на 1-е сут ИМТ) < 50%

- смерть больного в течение первых суток госпитализации.

Средний возраст пациентов составил 58,8 (±5) лет. Сформированная выборка преимущественно состояла из мужчин (n=63 (73,3 %)). Женщины составили меньшую часть - 23 (26,7%); все они находились в постменопаузе. Все пациенты проходили стандартные лабораторные и инструментальные обследования с целью верификации диагноза ИМ. Помимо этого каждому пациенту выполнялась коронарография на ангиографическом аппарате INNOVA 3100 (General Electric, США) с последующим стентированием симптомзависимой артерии.

Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате Sonos 2500 (Hewlett Packard, США) при госпитализации - 1-е сутки (I точка), на 12-е сутки заболевания (II точка) и через 1 год после ИМТ (III точка) [9]. Определялись общепринятые размерные и объёмные показатели, глобальная систолическая функция ЛЖ и толщина стенок, состояние клапанного аппарата, наличие и степень дискинезии зоны некроза и рубцовых изменений, аневризмы, повреждений папиллярных мышц и зон разрыва миокарда по стандартной методике. ДФ ЛЖ оценивали на основании анализа трансмитрального потока в режиме импульсно-волнового допплера и смещения фиброзного кольца митрального клапана в режиме тканевой допплерографии (е-смещение перегородочной части и Em - смещение латеральной части). Фракцию выброса ЛЖ рассчитывали по методике Симпсона. Диастолическая дисфункция (ДД) подтверждалась при наличии приведенных ниже критериев:

- Em< 10 см/с.

- e< 8 см/с.

- индексированный объем левого предсердия (ИОЛП) > 34 мл/м2.

Определение концентрации PICP и PIIINP в сыворотке венозной крови проводилось всем пациентам в 1-е (точка I) и 12-е сутки (точка II) заболевания, а также спустя 1 год после ИМп8Т (точка III) методом иммуно- ферментного анализа с использованием лабораторных наборов BCM Diagnostics (США). Сравнение значений изучаемых сывороточных маркеров стало возможным благодаря формированию контрольной группы, состоящей из двадцати здоровых добровольцев (100%), сопоставимых по возрасту (57,9 года) и полу (мужской пол - 75% (n=15), женский пол - 25% (n=5)) с изучаемой выборкой. В контрольной группе концентрация PICP составила 179,2 [163,5; 194,9] ng/ml, PIIINP 7,2 [6,8; 7,5] ng/ml.

Спустя 1 год после ИМ проводилась оценка кардиофиброза (КФ) путем определения процента рубцовых изменений миокарда. Для этого пациентам выполнялась магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца на МР-томографе ExelartAtlas 1.5 (Toshiba, Япония) с напряженностью магнитного поля 1,5 Тесла. В качестве контрастного вещества использовался парамагнитный гадолиниевый препарат в концентрации 0,5 ммоль/мл. С целью визуализации зон КФ (участков замедленного вымывания парамагнитного контрастного вещества из миокарда) выполнялось отсроченное сканирование через 6 минут после введения препарата с использованием Т1-взвешенных импульсных последовательностей со следующими параметрами сканирования: время эхо (ТЕ) -- 24 мс, время повтора (TR) -- 1000 мс, угол наклона (FA) -- 90o, матрица -- 256x256, толщина среза -- 7 мм, ориентация срезов по короткой оси ЛЖ. Полученные изображения в формате DICOM были обработаны и проанализированы с использованием свободного программного продукта Segment version 2.0 R 4265 (Medviso AB, Lund, Швеция). При наличии рубцовых изменений миокарда автоматически рассчитывался процент КФ от общей массы миокарда.

Клинико-анамнестическая характеристика пациентов, вошедших в исследование, представлена в таблице 1.

Анализируемая выборка характеризуется высокой распространенностью факторов сердечнососудистого риска. Почти 50% всех пациентов активно курили на момент заболевания, более половины - длительно страдали артериальной гипертонией (АГ). Довольно большой процент пришелся на гиперхолестеринемию (22,1%) и ожирение (30,2%). Кроме того, у 5,8% пациентов был выявлен сахарный диабет 2 типа. Подавляющее большинство пациентов имели признаки острой СН, соответствующие I и II классам по Killip (84,9% и 10,5%, соответственно), 4 (4,6%) - Killip III.

В большинстве случаев тяжесть поражения коронарного русла не превышала 22 балла по шкале SYNTAX (n=79, 91,9%). Промежуточное и тяжелое поражение коронарных артерий (SYNTAX >23) выявлено в семи случаях (8,1%). Имплантация стентов выполнена 66 пациентам (76,7%), из них с лекарственным покрытием - 25 (29%). Остаточный балл по шкале SYNTAX менее 18 баллов отмечен в 63 случаях (73,2%). Показания для последующих плановых этапов реваскуляризации были определены у 13 пациентов (15,1%).

На протяжении всей госпитализации пациенты получали стандартную медикаментозную терапию (рекомендации Европейского общества кардиологов (2015г.), включающую гепарин, клопидогрел, аспирин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), в-блокаторы, блокаторы Са2+-каналов, нитраты. При проведении годового этапа наблюдения было отмечено, что антиагреганты принимали 71% пациентов (из них двойную антиагрегантную терапию - 27%), иАПФ - 70,1%, в-блокаторы - 80,3%, антагонисты кальция - 67%, статины - 45%, нитраты - 19%, антикоагулянты - 6,4% больных.

Таблица 1. Клинико-анамнестическая характеристика пациентов изучаемой выборки (n=86,100%)