Статья: Сывороточные проколлагены и структурно-функциональные характеристики сердца в прогнозировании кардиофиброза после инфаркта миокарда

Таблица 2. Динамика показателей эхокардиографии на госпитальном этапе и через 1 год после HMnST

Примечание: *р<0,05 по сравнению с точкой I, $ р<0,05 по сравнению с точкой III; ДЛАср-среднее давление легочной артерии, е- смещение перегородочной части, Em- смещение латеральной части, ЛП-левое предсердие, ФВ ЛЖ-фракция выброса левого желудочка.

Полученные данные обрабатывались с использованием программы Statistica 7.0. Две независимые группы по количественному признаку сравнивались при помощи U-критерия Манна-Уитни. Три независимые группы сравнивались при помощи рангового анализа вариаций по Краскелу-Уоллису с последующим парным сравнением групп с использованием непараметрического теста Манна-Уитни с применением поправки Бонферрони. Динамика показателей в зависимых группах определялась с помощью критерия Вилкоксона. Зависимость между переменными определялась по коэффициенту ранговой корреляции Спирмена. Различия в сравниваемых группах считались достоверными при уровне статистической значимости (р) менее 0,05.

Результаты и обсуждение

На годовом этапе наблюдения в зависимости от результата МРТ выборка была распределена следующим образом: 1 группа - без КФ - n=49 (57,0%) 2 группа - КФ < 5% - n=18 (20,9%), 3 группа - КФ - 6%-15% - n=10 (11,6%), группа 4 - КФ > 16% - n=9 (10,5%)

Результаты ЭХО-КГ представлены в таблице 2. Рассматривая структурно-функциональные характеристики сердца в динамике, следует отметить значимое снижение средних значений ФВ ЛЖ на годовом этапе обследования относительно 1-х суток ИМ (р=0,018), при этом у 12 пациентов они стали соответствовать промежуточному диапазону ФВ ЛЖ, средние значения которой составили 53,0 [47; 56] Отрицательная динамика значения показателя eнаблюдалась с момента заболевания к году с различиями между всеми точками определения. Отношение Е/e' демонстрировало увеличение на протяжении исследования, включая годовой этап, что свидетельствует о прогрессировании ДД. Значение Emснижалось в течение всего периода наблюдения от нормального до патологического низкого на годовом этапе. Полученные значения во всех трех точках статистическизначимо различались между собой. Также отмечено увеличение объема ЛП в течение года наблюдения.

В первые сутки ИМ признаки ДД выявлены у 25 (29,1%) пациентов, через 1 год отмечено увеличение их числа на 9 человек (10,5%), также произошло ухудшение систолической функции миокарда - ФВ снизилась у 15 (17,4%) человек.

На рисунке 1 представлена динамика концентрации изучаемых маркеров. Исходно высокая концентрация Р1СР 605 [560;670] /т1 снизилась и к годовому этапу наблюдения составила 441 [315; 530] т1. Концентрации данного показателя имели значимые различия между II и III (р<0,001), I и III точками (р <0,001). Повышенная концентрация РПШР (311,2 [220,1; 376,3] /т1 снизилась к 12-м суткам заболевания (223,3 [195,3; 312,1] /т1 и практически достигла исходных значений на годовом этапе обследования (312,6 [228,0; 383,8] /т1). Значимые различия имелись между I и II (р<0,001), II и III точками (р=0,002).

Следующим этапом была проведена оценка динамики концентрации изучаемых маркеров фибрози-рования в течение периода наблюдения с учетом распространенности КФ.

На рисунке 2 представлены изменения концентрации PICP. Высокие стартовые значения снизились к годовому этапу наблюдения. Значимые различия были выявлены лишь при сравнении группы с КФ до 5% и группы с КФ более 16% во II точке определения (р=0,034) и групп с КФ 6-15% и > 16% (р=0,038). Кроме того, наблюдалось значимое снижение концентрации PICP во всех четырех группах (без КФ, с КФ до 5%, с КФ 6-15% и > 16% (р1,3<0,000, p2,3<0,000) на годовом этапе.

Рисунок 1. Динамика концентрации PICP и PIIINP в течение периода наблюдения

Рисунок 2. Динамика Р1СР в течение периода наблюдения в зависимости от % кардиофиброза по данным МРТ.

Аналогично предыдущему маркеру, на рисунке 3 отражены динамические изменения концентрации PIIINP в четырех группах в зависимости от распространенности КФ. При сравнении групп между собой в каждой точке определения существенных различий не выявлено. Однако получены значимые различия при сравнении каждой группы на разных этапах исследования. Таким образом, в группе без КФ выявлены различия на госпитальном этапе (р<0,05) и между 12-ми сутками и годом (р<0,05); в группе с КФ до 5% - только на госпитальном этапе (р<0,05).

Рисунок 3. Динамика PIIINP в течение периода наблюдения в зависимости от % кардиофиброза по данным МРТ

Изучены связи между объемом кардиофиброза и показателями диастолической функции (ЭХО-КГ), сывороточными маркерами фиброза миокарда и клинико-анамнестическими данными. Следует отметить, что пациенты (4 (4,7%)) с исходным постинфарктным КФ оказались равномерно представлены в анализируемых группах: по одному - с отсутствием (0%) и наличием КФ >16%, и два пациента - в группе с объемом КФ 6-15%. Результаты проведенного корреляционного анализа приведены в таблице 3.

Очевидно наличие прямой корреляционной связи между выраженностью КФ, биомаркерами фиброза и показателями диастолической функции. Динамическое наблюдение показателей ДФ продемонстрировало отрицательную динамику е, свидетельствующую об усугублении ДД на годовом этапе наблюдения. Важно отметить, что наибольший процент КФ (> 16 %) ассоциирован с более высокими концентрациями маркеров фиброзировния, определяемыми на 12-е сутки заболевания.

Результаты и обсуждение

Результаты проведенного исследования демонстрируют существенную долю лиц (43%) с наличием МРТ-признаков КФ через 1 год после ИМп8Т с сохраненной ФВ ЛЖ. Степень выраженности КФ была различной, однако наиболее прогностически неблагоприятный объём КФ (>6%) [8] определен у 19 (22,1%), что составило половину всех пациентов с КФ. Известно, что фиброз миокарда является комплексным процессом, задействующим все клеточные компоненты миокарда [9], также служит причиной нарушения электрических взаимоотношений кардиомиоцитов, усугубления гипоксии из-за снижения плотности капилляров и приводит к ухудшению обменных процессов и функции желудочков в целом. Следствием таких изменений становятся нарушение систолы и диастолы, изменения толщины стенок и размеров камер сердца. Развившаяся на данном этапе ДД в последствии приводит к развитию диастолической СН [10].

Неблагоприятное течение отдаленного постинфарктного периода в данной работе подтверждено увеличением числа больных с признаками ДД по результатам ЭХО-КГ на годовом этапе. При этом следует подчеркнуть, что ДД не всегда является критерием наличия ХСН [11] Однако, чаще всего ДД рассматривается с позиции неблагоприятного прогностического маркера у больных ИМ. Анализ научной литературы показал динамичность оценочных критериев ДФ - практическому применению предлагаются все более новые и точные критерии ее оценки. Столь пристальное внимание к нарушению ДФ миокарда ЛЖ обусловлено высокой распространенностью диастолической ХСН среди пациентов с ИБС в целом и неблагоприятным течением отдаленного постинфарктного периода [12].

Таблица 3. Результаты корреляционного анализа в зависимости от процента КФ, определяемого на МРТ

Примечание: ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка, ДЛАср-среднее давление легочной артерии, е- смещение перегородочной части, Ет - смещение латеральной части, Р1СР - С-концевого пропептидапроколлагена I типа, РПШР - Ы-концевого пропептидапроколлагена III типа, ФВ ЛЖ-фракция выброса левого желудочка.

Помимо инструментальных методов диагностики КФ и ДД, была выявлена неблагоприятная тенденция в динамике сывороточных маркеров фиброзирования. В настоящее время па пике «научной популярности» находятся такие маркеры, как матриксные металлопротеиназы-1-3, -8, -9 (мМР-1-3, -8, -9), С-концевойтелопептид коллагена типа I (С1ТР), тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ-1, -4 (ТИМП-1, -4), галектин-3, фактор роста соединительной ткани, стимулирующий фактор роста (8Т2) [5, 6, 7]. В представленной работе изучены динамические изменения концентрации Р1СР и РПШР - маркеров синтеза коллагена. Доказано, что источником синтеза коллагена I и III типов являются проколлагеновые предшественники, содержащие РГСР и РПШР. Целостная структура кардиомиоцитов и направление в них миофибрилл обеспечивается за счет коллагена I и III типов. Изменение синтеза и деградации коллагена лежит в основе ремоделирования сердца. Преобладание синтеза коллагена III типа над синтезом коллагена I типа составляет основу фиброзирования миокарда и потери связей между кардиомиоцитами. Все эти процессы приводят к повреждению структуры и непосредственно функции миокарда [13]. Оба маркера демонстрировали повышенные концентрации в первые сутки заболевания, что является естественной ответной реакцией на сосудистую катастрофу, сопровождающуюся активацией симпатоадреналовой системы, воспаления и фиброгенеза. С большой долей вероятности можно предположить, что экспрессия маркеров фиброзирования на госпитальном этапе инициирует развитие КФ. Выявленные связи предполагают наличие прогностического потенциала сывороточныхпроколлагенов, а именно РГСР и РПШР, в отношении развития КФ через год после ИМ с исходно сохраненной систолической функцией. Установленное увеличение числа пациентов с ДД к году наблюдения свидетельствует о прогрессировании СН, которая пока не характеризуется явными клиническими проявлениями.

Ценная информация получена в результате корреляционного анализа между показателями ЭХО-КГ и наличием КФ. Важно отметить наличие положительных взаимосвязей наиболее выраженного КФ (>16%) с показателями ДФ, определяемыми на 12-е сутки заболевания. Вероятно, ухудшение значений е, ДЛА ср и Е/е' в сравнении с показателями первых суток ИМ нужно расценивать как тревожный сигнал в прогнозировании отдаленного периода ИМ при изначально сохраненной ФВ ЛЖ [9].

Ранее было показано, что благоприятное течение раннего постинфарктного периода у пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ нивелируется высоким процентом повторных инфарктов, декомпенсации ХСН и летальных исходов в отдаленном периоде. Данный аспект подтверждает значение раннего выявления пациентов с высоким риском подобных осложнений. Применение стандартных эхокардиографических методик позволяет лишь косвенно судить о степени выраженности фиброза миокарда. Однако выполнение биопсии миокарда как самой высокоинформативной методики сопряжено с высоким риском осложнений и зачастую неприемлемо в рутинной клинической практике. Достойной альтернативой служит использование МРТ с контрастированием. Информативность данного метода исследования доказана при различных патологических состояниях миокарда, обусловленных гипертрофической кардиомиопатией и нарушениями ритма сердца [14]. Опубликованы научные данные, свидетельствующие о том, что увеличение внеклеточного объема соединительной ткани более 3% сопряжено с 50% увеличением риска развития сердечнососудистых осложнений [15].

Стоит помнить о том, что результатом МРТ является констатация факта об уже развившемся в той или иной степени КФ. Данный диагностический метод не позволяет оценить отдаленный прогноз в отношении формирования ДД и, соответственно, развития диастолической СН. Большая надежда в решении данной задачи возлагается на пропептиды проколлагенов. Полученные результаты свидетельствуют о возможности прогнозирования КФ в отдаленном постинфарктном периоде путем определения концентрации сывороточных PICP и PIIINP на 1-е и 12-е сутки индексного события. Такой диагностический подход позволит уже на госпитальном этапе выделять категорию пациентов с высоким риском развития КФ, неотъемлемым следствием которого являются ДД и прогрессивное ухудшение миокардиальной функции в целом.

Заключение

Результаты проведённого исследования демонстрируют ухудшение систолической функции ЛЖ в течение года после развития ИМ. Зафиксировано увеличение числа пациентов с ДД спустя 1 год от индексного события по сравнению с первыми сутками заболевания. Получены статистически значимые корреляционные связи между наиболее неблагоприятным объемом КФ с эхокардиографическими показателями ДФ и сывороточными маркерами фиброзирования, определяемыми на 12-е сутки ИМ и через 1 год. Правомочно считать, что определение концентрации маркеров фиброзирования (PICP и PIIINP) на госпитальном этапе (1-е, 12-е сутки ИМ) является обоснованным и позволит своевременно выявлять группу риска развития КФ через год после ИМТ.