У королевы была трудная ситуация между дворцовыми партиями с религиозными разногласиями. Католическая партия, возглавляемая герцогской семьей Гизов, на протяжении ее регентства пыталось перехватить власть в свои руки. Но, и протестанты (во Франции - гугеноты), под предводительством адмирала Гаспара де Колиньи и принцев крови также хотели власти. Екатерине приписывают две попытки отравить адмирала Колиньи; в результате отравления погибает брат адмирала, а он отделывается заболеванием. Во второй раз отравителя задержали и повесили, а яд сожгли. Вражда между католиками и гугенотами приводит к избиению гугенотов в Париже в ночь Св. Варфоломея с 23/24 августа 1572 г., названному Варфоломеевской ночью, или кровавой свадьбой, так как произошло это во время бракосочетания Генриха Беарнского с сестрой короля Франции Карла IX - Маргаритой Валуа. Екатерину считают виновницей смерти королевы Наваррской Жанны д'Альбре. Причиной ее смерти, возможно, был яд, который через надушенные перчатки отравил ее. Но, возможно, Жанна д'Альбре погибла от мышьяка, который был обнаружен и у человека, пытавшегося отравить Колиньи. Одобряя попытки отравления Колиньи, канцлер Карла IX, впоследствии кардинал Бираг, говорил, что религиозная война должна разрешаться не потерей многих людей и средств, а поварами и лицами, обслуживающими кухни.
Во Франции, кроме королевы Екатерины Медичи, отравлениями занимались маркиза де Бренвильеи Катерина Ла Вуазьен. Последняя создала общество отравителей, услугами которого пользовалась половина королевского двора.