В 1930-е годы бразильский учёный Д. Абреу предложил массовую флюорографию для выявления туберкулёза. (Кстати, сами выявляющиеся при флюорографии изменения были обнаружены русским учёным А.И. Абрикосовым в 1904).
С середины 1930-х годов применяется эктомия поражённой туберкулёзом части лёгкого.
В 1943 году Зельман Ваксман совместно с Альбертом Шацем получил стрептомицин - первый противомикробный препарат, который оказывал бактериостатическое действие на микобактерии туберкулёза. Интересно отметить, что в первые несколько лет применения стрептомицин обладал крайне высокой противотуберкулёзной активностью: даже смыв с флакона, где до этого находился лиофизат препарата, давал клинический эффект. Но всего через 10 лет эффективность препарата существенно снизилась, а в настоящее время его клинический эффект минимален. К концу XX века спектр антибактериальных препаратов, применяемых во фтизиатрии, значительно расширился.
.2 Туберкулёз и его виды
tuberculosis complex представляет собой группу видов бактерий, способных вызывать у человека туберкулез. Наиболее часто возбудителем является Mycobacterium tuberculosis (устар. - палочка Коха), представляет собой грамположительные кислотоустойчивые палочки семейства актиномицетов, рода микобактерий. В редких случаях туберкулез вызывается другими представителями этого рода. Эндотоксинов и экзотоксинов не выделяют.
Микобактерии крайне устойчивы к воздействию окружающей среды, длительно сохраняются вне организма, но погибают под воздействием прямого солнечного света и ультрафиолетового облучения. Могут образовывать маловирулентные L-формы, способствующие при присутствии в организме формировать специфический иммунитет без развития заболевания.
Резервуаром инфекции и источником заражения туберкулезом являются больные люди (чаще всего заражение происходит при контакте с больными туберкулезом легких в открытой форме - когда туберкулезные бактерии выделяются с мокротой). При этом реализуется респираторный путь заражения (вдыхание воздуха с рассеянными бактериями). Больной с активным выделением микобактерий и выраженным кашлем способен в течение года заразить более десятка человек.
Инфицирование от носителей со скудным выделением бактерий и закрытой формой туберкулеза возможно только при близких постоянных контактах.
Иногда случается заражение алиментарным (бактерии попадают в пищеварительный тракт) или контактным путем (через повреждения кожных покровов).
Источником заражения может стать больной крупнорогатый скот, домашняя птица. Туберкулез при этом передается с молоком, яйцами, при попадании испражнений животных в водные источники.
Далеко не всегда попадание туберкулезных бактерий в организм вызывает развитие инфекции. Туберкулез - заболевание, зачастую связанное с неблагоприятными условиями жизни, снижением иммунитета, защитных свойств организма.
В течении туберкулеза выделяют первичную и вторичную стадии.
Первичный туберкулез развивается в зоне внедрения возбудителя и характеризуется
высокой чувствительности к нему тканей. В первые же дни после заражения
активизируется иммунная система, вырабатывая специфические антитела для
уничтожения возбудителя. Чаще всего в легких и внутригрудных лимфоузлах, а при
алиментарном или контактном пути инфицирования - и в желудочно-кишечном тракте
и коже, формируется очаг воспаления. При этом бактерии могут рассеиваться с
током крови и лимфы по организму и формировать первичные очаги в других органах
(почках, костях, суставах). Вскоре первичный очаг заживает, а организм
приобретает стойкий противотуберкулезный иммунитет. Однако при снижении
иммунных свойств (в юношеском или старческом возрасте, при ослаблении
организме, синдроме иммунодефицита, гормональной терапии, сахарном диабете и
др.) происходит активизация инфекции в очагах и развивается вторичный
туберкулез.
Классификация туберкулеза:
Туберкулез различают на первичный и вторичный. Первичный в свою очередь может быть долокальным (туберкулезная интоксикация у детей и подростков) и локализованным (первичный туберкулезный комплекс, представляющий собой очаг в месте проникновения инфекции, и туберкулез внутригрудных лимфатических узлов).
Вторичный туберкулез различается по локализации на легочные и нелегочные формы. Легочный туберкулез в зависимости от распространенности и степени поражения бывает милиарный, диссеминированный, очаговый, инфильтративный, кавернозный, фиброзно-кавернозный, цирротический. Также выделяют казеозную пневмонию и туберкулему.
В качестве отдельных форм выделен туберкулезный плеврит, эмпиема плевры и саркоидоз.
Вне легких встречается туберкулез головного и спинного мозга и мозговых оболочек, кишечника, брюшины, мезентериальных лимфоузлов, костей, суставов, почек, половых органов, молочных желез, кожи и подкожной клетчатки, глаз. Иногда отмечается поражение других органов.
В развитии туберкулеза выделяют фазы инфильтрации, распада, обсеменения, рассасывания, уплотнения, рубцевания и обызвествления.
В отношении выделения бактерий различают открытую форму (с выделением бактерий, МБТ-положительную) и закрытую (без выделения, МБТ-отрицательную).
В силу многочисленности клинических форм, туберкулез может проявляться самыми разнообразными симптомокомплексами. Течение заболевания хроническое, обычно начинается постепенно (долгое время может протекать бессимптомно). Со временем, проявляются симптомы общей интоксикации - гипертермия, тахикардия, слабость, снижение работоспособности, потеря аппетита и похудание, потливость. При прогрессировании инфекции и ее распространении по организму интоксикация может быть довольно интенсивной. Больные значительно теряют в массе тела, черты лица заостряются, появляется болезненный румянец. Температура тела не поднимается выше субфебрильных цифр, но держится продолжительное время. Лихорадка возникает только в случае массивного поражения.
· Туберкулез легких, как правило, сопровождается кашлем (первоначально сухим), обостряющимся ночью и с утра. Существование упорного кашля на протяжении более чем трех недель является тревожным симптомом, и следует в таких случаях обязательно обращаться к врачу. При прогрессировании заболевания может появляться кровохарканье. Туберкулез легких может осложниться опасным для жизни состоянием - легочным кровотечением.
Туберкулез других органов и систем случается намного реже и выявляется, как правило, после исключения других патологий.
· Туберкулез органов пищеварительного тракта характеризуется сочетанием общей интоксикации с нарушением стула (запоры, чередующиеся с поносами), симптоматикой диспепсии, болью в животе, иногда кровянистыми примесями в кале. Туберкулез кишечника может способствовать развитию непроходимости.
· Туберкулез костей, суставов и позвоночника. При туберкулезе суставов отмечается симптоматика артритов (боль в пораженных суставах, ограничение в подвижности), При поражении костей отмечается их болезненность, склонность к переломам.
· Туберкулез органов мочеполовой системы. При локализации очага инфекции в почках больные отмечают симптоматику нефрита, боль в спине, возможно появление крови в моче. Довольно редко может развиваться туберкулез мочевыводящих путей, в этом случае проявлениями будет дизурия (нарушение процесса мочеиспускания), болезненность при мочеиспускании. Туберкулез половых органов (генитальный туберкулез) может быть причиной бесплодия.
· Туберкулез кожи
характеризуется появлением плотных узелков под кожей, при прогрессировании
увеличивающихся и вскрывающихся на кожу с выделением белых творожистых масс.
1.3 Лечение туберкулёза
Фактически с самого начала применения антибиотикотерапии возник феномен лекарственной устойчивости. Феномен потому, что микобактерия не имеет плазмид, а популяционная устойчивость микроорганизмов к антибактериальным препаратам традиционно описывалась в микробной клетке наличием R-плазмид.
Лекарственную устойчивость подразделяют на:
· первичную
· приобретённую
К микроорганизмам с первичной устойчивостью относят штаммы, выделенные от пациентов, не получавших специфическую терапию или получавших препараты в течение месяца или менее. Если устойчивый штамм выделен у пациента на фоне противотуберкулёзной терапии, проводимой в течение месяца и более, устойчивость расценивают как «приобретённую». Частота первичной лекарственной устойчивости характеризует эпидемиологическое состояние популяции возбудителя туберкулёза. Приобретённая лекарственная устойчивость среди впервые выявленных больных считается результатом неудачного лечения-то есть действовали факторы, приводящие к снижению системной концентрации химиопрепаратов в крови и их эффективности, одновременно «запуская» в клетках микобактерий защитные механизмы.
В структуре лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза различают:
1. Монорезистентность - устойчивость к одному из противотуберкулёзных препаратов, чувствительность к другим препаратам сохранена. При применении комплексной терапии монорезистентность выявляют довольно редко и, как правило, к стрептомицину (в 10-15% случаев среди впервые выявленных больных).
2. Полирезистентность - устойчивость к двум и более препаратам.
. Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) - устойчивость к изониазиду и рифампицину одновременно (независимо от наличия устойчивости к другим препаратам). Она сопровождается, как правило, устойчивостью к стрептомицину и др. В девяностых годах МЛУ возбудителей туберкулёза стала эпидемиологически опасным явлением.
. Суперустойчивость - множественная лекарственная устойчивость в сочетании с устойчивостью к фторхинолонам и одному из инъекционных препаратов (канамицин, амикацин, капреомицин). Туберкулёз, вызванный штаммами с суперустойчивостью, представляет прямую угрозу для жизни пациентов, так как остальные противотуберкулёзные препараты второго ряда не имеют выраженного антибактериального действия. С 2006 г. в некоторых странах организовано наблюдение за распространением штаммов микобактерий с суперустойчивостью. За рубежом принято обозначать этот вариант МЛУ, как XDR.
. Перекрёстная устойчивость - когда возникновение устойчивости к одному препарату влечёт за собой устойчивость к другим препаратам. У M. tuberculosis, как правило, ассоциированные с устойчивостью мутации не взаимосвязаны. Особенно часто перекрёстную устойчивость выявляют внутри одной группы препаратов, например аминогликозидов, что обусловлено одинаковой «мишенью» данной группы препаратов.
Химиотерапия:
Для повышения эффективности лечения и в связи с учащающимися случаями возникновения полирезистентных форм туберкулёза, как в процессе лечения, так и у впервые выявленных больных, основой лечения туберкулёза является многокомпонентная противотуберкулёзная химиотерапия (J04 Противотуберкулёзные препараты).
Приказ Минздрава РФ №109 от 21 марта 2003 года, утверждает несколько стандартных схем лечения туберкулеза: III, I, II А, II Б и IV. Согласно этому приказу лечение подразделяется на две фазы: интенсивную и пролонгированную фазу лечения. В интенсивной фазе лечения необходимо достигнуть рассасывания инфильтрации и закрытия распада, а также прекращения бактериовыделения. Интенсивная фаза лечения туберкулёза лёгких длится от двух месяцев до полугода в зависимости от режима лечения. Последующее пролонгированное лечение длится от четырёх месяцев до года в зависимости от режима лечения. В тяжёлых, мультирезистентных случаях сроки лечения продлеваются до двух лет и более, до достижения устойчивой рентгенографической картины без отрицательной динамики.
На заре противотуберкулёзной химиотерапии была выработана и предложена трёхкомпонентная схема терапии первой линии:
· стрептомицин
· изониазид
· пара-аминосалициловая кислота (ПАСК).
Эта схема стала классической. Она царствовала во фтизиатрии долгие десятилетия и позволила спасти жизни огромного числа больных туберкулёзом, однако почти исчерпала себя на сегодняшний день.
Одновременно в связи с повышением устойчивости выделяемых от больных штаммов микобактерий возникла необходимость усиления режимов противотуберкулёзной химиотерапии. В результате была выработана четырёхкомпонентная схема химиотерапии первой линии (DOTS - стратегия, используется при инфицировании достаточно чувствительными штаммами):
· рифампицин или рифабутин
· стрептомицин или канамицин
· изониазид или фтивазид
· пиразинамид либо этионамид
Эта схема была разработана Карелом Стибло (Нидерланды) в 1980-х годах. К концу двадцатого века система лечения т. н. препаратами первого ряда (включая изониазид, рифампицин, стрептомицин, пиразинамид и этамбутол) стала общепринятой в 120 странах мира, включая развитые страны.
Во многих центрах, специализирующихся на лечении туберкулёза, сегодня предпочитают применять ещё более мощную пятикомпонентную схему, добавляя к упомянутой выше четырёхкомпонентной схеме производное фторхинолона, например, ципрофлоксацин. Включение препаратов второго, третьего и выше поколения является основным при лечении лекарственноустойчивых форм туберкулёза. Режим лечения препаратами второго и выше поколения подразумевает как минимум 20 месяцев ежедневного приёма препаратов. Данный режим гораздо дороже, чем лечение препаратами первого ряда. Существенно ограничивающим моментом также является наличие огромного количества различного рода побочных эффектов от применения дополнительных препаратов.
Если, несмотря на 4-5-компонентный режим химиотерапии, микобактерии всё же развивают устойчивость к одному или нескольким применяемым химиопрепаратам, то применяют: циклосерин, капреомицин и другие препараты, относящиеся ко второму (резервному) ряду вследствие своей токсичности для человеческого организма.
В октябре 2012 на ежегодном съезде Международного Союза Борьбы с Туберкулезом и Легочными Заболеваниями было доложено о внедрении нового препарата Бедаквилин. 28 декабря 2012 Всемирная Организация Здравоохранения выступила со специальным заявлением. В нем указывется на то, что в США данный препарат зарегистрирован для применения при лечении лекарственно-устойчивых форм туберкулеза и стремление ВОЗ в дальнейшем сборе материалов по применению данного препарата.
В связи с тем, что большинство противотуберкулезных препаратов оказывают бактериостатическое, а не бактерицидное действие, в фтизиатрии дополнительно применяют иммуностимуляторы, такие как ксимедон, глутоксим, галавит и др.
Больным туберкулёзом, получающим иммуносупрессивные препараты по каким-либо показаниям, стремятся снизить их дозы или совсем отменить их, уменьшив степень иммуносупрессии, если это позволяет клиническая ситуация по заболеванию, потребовавшему иммуносупрессивной терапии. Больным ВИЧ-инфекцией и туберкулёзом показана специфическая анти-ВИЧ терапия параллельно с противотуберкулёзной, а также противопоказано применение рифампицина.
В связи с высокой токсичностью противотуберкулезных препаратов, в фтизиатрии активно применяются гепатопротекторы, на фоне постоянного лабораторного контроля уровня печёночных пигментов (билирубин).
При появлении симптомов лекарственной интоксикации производят полную или частичную отмену препаратов. Проводят детоксикацию реосорбилактом и ацетилцистеином. После исчезновения симптомов химиотерапию продолжают.
C целью профилактики периферической нейропатии и других побочных явлений со стороны нервной системы, применяют витамины группы B, глутаминовую кислоту и АТФ в виде натриевой соли.
С целью ускорения процессов заживления, могут применяться такие препараты как: глюнат, ФиБС, стекловидное тело, препараты алоэ, метилурацил и другие.
Глюкокортикоиды в лечении туберкулёза применяют очень ограниченно в связи с их сильным иммуносупрессивным действием. Основными показаниями к назначению глюкокортикоидов являются сильное, острое воспаление, выраженная интоксикация и др. При этом глюкокортикоиды назначают на достаточно короткий срок, в минимальных дозах и только на фоне мощной (5-компонентной) химиотерапии.
Хирургические методы лечения:
Сохраняют своё значение и хирургические методы лечения туберкулёза: в запущенных случаях может оказаться полезным наложение искусственного пневмоторакса, удаление поражённого лёгкого или его доли, дренирование каверны, эмпиемы плевры и др. Однако безусловным и важнейшим действенным средством является химиотерапия - терапия противотуберкулёзными препаратами, гарантирующими бактериостатический, бактериолитический эффекты, без которых невозможно достижение излечения от туберкулёза.