Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва, Россия
Российский университет дружбы народов, Москва, Россия
Вирусно-бактериальные коинфекции как глобальная проблема современной медицины
И.П. Балмасова
Е.С. Малова
Р.И. Сепиашвили
Аннотация
коинфекция бактериальный вирусный иммунный
Коинфекции в современном мире приобретают все большее медико-социальное значение не только в связи с их широкой распространенностью, но и потому, что до настоящего времени не сформировано надежного методологического подхода ни к их клинической оценке, ни к лечению и профилактике. В основе такого методологического подхода должно лежать знание о механизмах взаимодействия патогенных микроорганизмов друг с другом -- прямых и/или опосредованных иммунной системой. Наиболее частыми патогенами при коинфицировании служат бактерии и вирусы, ассоциация которых не только способствует более тяжелому течению инфекционного процесса, но и значительно повышает частоту его осложнений и летальных исходов. В данном обзоре на примере респираторных инфекций, опухолевых процессов, ассоциантов вируса иммунодефицита человека рассматриваются формы взаимодействия патогенов при бактериально-вирусных коинфекциях, показывающие их высокое разнообразие. В числе механизмов взаимодействия коинфицирующих агентов особое внимание уделяется влиянию вирусов на токсинообразование бактерий, а бактерий -- на инфекционность вирусов. Коинфицирующие микроорганизмы способствуют сочетанному преодолению ими эпителиального барьера, могут взаимовыгодно модифицировать функции клеток иммунной системы и способствовать ускользанию этих патогенов от иммунного ответа. Установлено, что экспрессия генов целого ряда онкогенных вирусов и ВИЧ регулируется эпигеномными изменениями, вызванными бактериями, что приводит к канцерогенному эффекту. Показано, что разнообразие бактериально-вирусных взаимодействий при коинфицировании не только вызывает необходимость новых подходов к их своевременному распознаванию и контролю, но и порождает новые биотехнологии и стратегии борьбы с коинфицированием, развитию которых во всем мире уделяется огромное внимание.
Ключевые слова: коинфекция, вирусно-бактериальные взаимодействия, респираторные инфекции, канцерогенез, ВИЧ-ассоциированные бактерии, лечение и профилактика коинфекций
Viral and bacterial coinfection as a global problem of modern medicine
I.P. Balmasova, E.S. Malova, R.I. Sepiashvili
Moscow State University of Medcine and Dentistry named by A.I. Evdokimov, Moscow, Russia;
Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia
Abstract
Coinfection is becoming increasingly medical-social value in the modern world, not only because of their high incidence, but also because a reliable methodological approach to their clinical evaluation, treatment and prevention is absent. This methodological approach should be based on knowledge of the mechanisms of interaction of pathogenic microorganisms with each other -- direct and/or mediated through immune system. The most pathogens in coinfections are bacteria and viruses, their association not only contributes to a severity of infection, but also greatly increases the frequency of its complications and deaths. In this review, based on the example of respiratory coinfections, malignant processes, human immunodeficiency virus associated microorganisms, the interaction of bacterial-viral pathogens examines to show their high diversity. Among the mechanisms of interaction of coinfecting agents, special attention is paid to the impact of viruses on bacterial toxin production, and bacteria on the infectivity of viruses. Coinfecting microorganisms contribute to overcoming epithelial barrier by each other, can mutually beneficial to modify the functions of the cells of the immune system and help to escape from the immune response. It was found that the gene expression of oncogenic viruses and HIV is governed by epigenomic changes caused by the bacteria that leads to carcinogenesis. It was shown that the diversity of bacterial-viral interactions in coinfections not only requires new approaches to their timely identification and control, but also generates new biotechnology and strategies for combating of coinfection development around the world.
Keywords: coinfection, viral-bacterial interaction, respiratory infections, carcinogenesis, HIV-associated bacteria, the treatment and prevention of coinfections
Респираторные коинфекции с позиций бактериально-вирусных взаимодействий
Взаимодействие вирусов и бактерий в коинфицированном организме наиболее наглядно можно продемонстрировать на примере респираторных возбудителей, колонизующих респираторный тракт.
Коинфекция вирусом гриппа и S. aureus является одной из основных причин тяжелой гриппозной пневмонии, высоких показателей летальности. Это -- широко известная модель бактериально-вирусной коинфекции [6].
Вирус гриппа усиливает колонизацию носоглотки S. aureus. С другой стороны, S. aureus способствует проявлению инфекционности и распространению вируса гриппа за пределы входных ворот. Дело в том, что в мембраноподобном конверте вируса гриппа в виде нескольких копий
Проблема коинфицирования в современной медицине
Проблема коинфицирования в современном мире признается одной из наиболее актуальных, поскольку к настоящему времени этой сочетанной патологией поражена шестая часть населения планеты [1].
Среди коинфицирующих микроорганизмов и паразитов представлены все таксономические группы -- вирусы, бактерии, простейшие, грибы, гельминты. Однако более чем в половине случаев коинфицирующим агентом служат бактерии (53,4%), а около трети коинфекций (34,7%) связаны с вирусами [1]. Отсюда особое клиническое значение бактериально-вирусных ассоциаций, при этом очень важным аспектом проблемы являются формы взаимодействия коинфицирующих агентов между собой и с организмом человека.
Чаще всего коинфекции проявляются в форме суперинфекции, то есть инфекционного процесса, когда на фоне существующего заболевания, вызванного одним микроорганизмом, происходит заражение микроорганизмом другого вида или штамма [2].
К настоящему времени известно, что коинфицирующие патогены могут прямо взаимодействовать друг с другом, а могут и посредством иммунной системы организма-хозяина. По сравнению с моноинфекцией эти взаимодействия существенно сказываются на течении инфекционного процесса, степени его прогрессирования, возможности контролировать его развитие [3]. Поскольку процесс коинфицирования может влиять как на свойства патогенов, так и на состояние макроорганизма [1], требуются особые условия мониторинга в сочетании с дифференцированным подходом к таким инфекционным заболеваниям, но эта сторона вопроса изучена пока недостаточно [4, 5], а существующее состояние проблемы требует глубокого анализа. 2 присутствует тримерный гликопротеин -- гемагглютинин, который отвечает за присоединение частиц вируса к сиаловой кислоте, содержащейся в рецепторах мерцательного столбчатого эпителия организма-хозяина. Как было установлено еще в 80-е годы прошедшего столетия, протеолитическое расщепления гемагглютинина является важной предпосылкой для проявления инфекционности вируса гриппа, распространения вируса по организму и связанной с этим его патогенностью, в то же время протеолитическое расщепление гемагглютинина требует серинпротеаз, которые как раз и продуцирует большинство штаммов S. aureus [7].
Коинфекция S. aureus и вируса гриппа может привести к тяжелым исходам болезни еще и по той причине, что вирус гриппа усиливает пагубные последствия стафилококковых энтеротоксинов B и токсина-1 токсического шока. Эти экзотоксины служат суперантигенами, которые неконтролируемым образом активируют Т-клетки и вызвают массовое системное высвобождение цитокинов. Одновременное нахождение в организме S. aureus и вируса гриппа вызывает токсинопосредованное освобождение фактора некроза опухоли альфа (ФНОа) и гамма-интерферона (ИФН у). Это приводит к лихорадке, сыпи, гипотонии, повреждению тканей и шоку. В патогенезе гриппозно-стафилококковой пневмонии имеет также значение продукция S. aureus токсина лейкоцидина, особенно в тех случаях, когда стафилококковая инфекция предшествует гриппу. В этой ситуации пневмония принимает некротизирующий характер, сопровождается внезапным началом, быстрым ухудшением симптомов, лейкопенией, кровоизлияниями, тяжелой дыхательной недостаточностью и высокой смертностью [8]. Установлено также, что грипп H1N1 при наличии бактериальной суперинфекции, вызванной S. aureus, сопровождается диссеминированной коагулопатией, приводящей к летальному исходу [9, 10].
Рост тяжести течения инфекционного процесса подтвержден для коинфицирования при гриппе и такими бактериями, как Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae [11, 12].
Рассматривая причины данного явления, целесообразно привести следующие сведения. Еще в пандемию гриппа А 1918 года при анализе биологического материала, полученного при биопсиях и некропсиях, более чем в 90% случаях удавалось подтвердить развитие бактериальной суперинфекции [13]. Позднее были получены доказательства того, что высокие уровни ИФН I типа, сопутствующие вирусной инфекции, могут ухудшать антибактериальный иммунный ответ [14]. В этих исследованиях эффекты ИФН I типа включали подавление Т-хелперов-17 (ТЫ7), регулирующих воспалительный ответ и нейтрофильные реакции, подавление хемоаттрактантов нейтрофилов, сокращение продукции ИЛ-17 Т-клетками [15--17]. Последний эффект интерферона считают ИЛ-27-опосредованным [18]. В дополнение к блокаде ТЫ7-ответа нарушается вовлечение в иммунный ответ моноцитов [19]. Показано также, что интерфероны I типа способствуют утрате контроля над микобактериями и развитию гриппозно-микобактериальной коинфекции [20], что может быть обусловлено в том числе нарастанием продукции ИЛ-27 и других цитокинов мононуклеарными лейкоцитами с характерным для них подавлением иммунного ответа [21].
Многие из отмеченных закономерностей распространяются и на бактериально-вирусные коинфекции, вызванные не только вирусами гриппа, но и респираторными вирусами в целом. Эта проблема изучается многими исследователями, особенно у детей [22, 23]. При этом подчеркивается, что вирусные инфекции дыхательных инфекций встречаются очень часто, а их проявления варьируют от простой простуды до угрожающих жизни инфекционных заболеваний [24--26]. Человеческий организм, благодаря хорошо выраженным барьерным функциям слизистых оболочек дыхательных путей и иммунореактивности, обычно способен устранить респираторную вирусную инфекцию без осложнений. Однако в некоторых случаях вирусы ускользают от иммунных реакций, вызывая в ассоциациях с бактериями тяжелое поражение дыхательной системы, чему в немалой степени способствует наличие у человека иммунопатологических состояний [27].
Что касается механизмов бактериально-вирусных взаимодействий в респираторном тракте, то они, прежде всего, включают преодоление патогенами эпителиального барьера (рис. 1).
Рис. 1. Механизмы воздействия вирусов на барьерные ткани и иммунную систему дыхательных путей, способствующие колонизации бактерий
Fig. 1. Mechanisms of viral action to barrier tissue and respiratory immune system to facilitate bacteria colonization
Бокаловидные клетки эпителия дыхательных путей продуцируют слизь, которая покрывает его толстым слоем, функционирующим как барьер на пути микроорганизмов, а реснички мерцательного эпителия, совершая движение, способствуют движению слизи и удалению микроорганизмов c поверхности слизистых оболочек [28]. Основным компонентом слизи является муцин, состоящий из гликопротеинов, обладающих противовоспалительными и антивирусными свойствами [29]. В состав слизи дыхательных путей входят иммуноглобулины (А, М, G, Е), ферменты (лизоцим, лактоферрин), что обеспечивает бактерицидный эффект [30].
Многие респираторные вирусы могут нарушать эти функции. Так, респираторно-синцитиальный вирус может повреждать мерцательные клетки, что приводит к цилиостазу и ухудшению мукоцилиарного клиренса. То же относится к заражению вирусом гриппа, ведущему к снижению скорости мукоцилиарного клиренса трахеи и распространению S. pneumoniae [31]. Имеет место нарушение синтеза лейкоцитами антимикробных пептидов (элафина и др.) путем негативного влияния на этот процесс, например, риновирусов, что также создает дополнительные условия для внедрения бактерий [32, 33].
Эпителий дыхательных путей не только функционирует как барьер, но также распознает микроорганизмы через, например, Toll-подобные рецепторы, NOD-подобные рецепторы и RIG-подобные рецепторы -- геликазы [34]. Toll-подобные рецепторы являются некаталитическими мембран-ассоциированными рецепторами, распознающими паттерны практически всех микроорганизмов, внутриклеточные NOD1 и NOD2 отвечают на бактериальный пептидогликан, RIG-геликазы активируют врожденные иммунные реакции через цитозольное зондирование вирусных и бактериальных компонентов [35, 36]. Наконец, эпителий дыхательных путей экспрессирует молекулы межклеточных взаимодействий -- ICAM-1, раково-эмбриональный антиген клеточной адгезии (CEACAM-1), рецепторы к фактору активации тромбоцитов (PAF-r) [37]. Вирусы, поражающие эпителиальные клетки, усиливают экспрессию рецепторов адгезии, увеличивая риск присоединения бактерий [38].
Особенно значительно участие вирусов в адгезии бактерий к эпителиальным клеткам, что создает условия для колонизации последними слизистых оболочек. Исследования показали, что респираторно-синцитиальный вирус индуцирует присоединение пневмококка, синегнойной палочки и гемофильной палочки к клеткам эпителия дыхательных путей [39--41], а аденовирусы и риновирусы играют ту же роль в присоединении S. pneumoniae к эпителию респираторного тракта [27, 42]. В частности, риновирус делает это через позитивную регуляцию экспрессии рецептора к фактору, активирующему тромбоциты, что и приводит к адгезии S. pneumoniae [38].