В последние годы начала разрабатываться еще одна стратегия. Она касается введения в клиническую практику так называемых иммунобиотиков, которая основана на использовании принципа возможного позитивного эффекта коинфицирования [86].
Эту стратегию стремятся применить для профилактики тяжелого течения вирусной инфекции с помощью бактерий-комменсалов, способных активировать отдельные звенья иммунного ответа, а для демонстрации возможного механизма действия иммунобиотиков примером может служить экспериментальный грипп H1N1. Гриппозная инфекция воспроизводилась в разных лабораториях на мышах линий BALB/c, C57BL/6, а в качестве имммунобиотиков использовались штаммы живых бактерий родов Lactobacillus, Bifidobacterium, Enterococcus, входящих в состав нормальной биопленки слизистых оболочек человека и животных [86, 87].
Иммунобиотики можно применять как с целью профилактики, так и для лечения вирусных инфекций, они препятствуют коинфицированию бактериями (S. aureus, S. pneumoniae) [88] и вирусами (респираторно-синцитиальным вирусом, ротавирусом) [86], развитию ряда осложнений того же гриппа (например, коагуляционных сдвигов).
Иммунобиотики довольно разнообразны по своим иммунобиологическим эффектам и могут быть индивидуально подобраны для конкретного человека с определенной лечебно-профилактической целью, что позволяет с успехом реализовать с их помощью принципы персонифицированной медицины в преодолении возможности коинфицирования.
Несмотря на все существующие направления и перспективы научных разработок, следует все-таки признать, что стратегия борьбы с бактериальными коинфекциями к настоящему времени окончательно не сформирована. На современном этапе она не позволяет решить ряд основных задач: (1) преодолевать распространяющуюся лекарственную устойчивость бактерий, (2) научиться управлять вирулентностью бактерий в условиях коинфицирования, (3) адаптировать вакцинные препараты и другие препараты противомикробного действия под стратегию борьбы с коинфекциями, (4) избирательно получать иммунобиологические эффекты для лечения и профилактики коинфицирования; (5) предупреждать канцерогенный эффект вирусно-бактериальных ассоциаций.
Заключение
В заключение следует еще раз подчеркнуть, что коинфекции -- это не случайное сочетание инфицирующих патогенов, возникающее в макроорганизме. Коинфицирование -- это патологический процесс, имеющий особые закономерности развития, вызванные как взаимодействием инфицирующих патогенов между собой, так и их воздействием на барьерные ткани и иммунную систему организма-хозяина.
Бактерии и вирусы -- наиболее частые ко- инфицирующие агенты, а взаимоотношения этих микроорганизмов между собой в условиях коинфицирования сложны и многообразны, они могут носить как симбиотический, так и антагонистический характер.
В условиях полимикробной инфекции бактерии и вирусы дифференцированно модулируют условия колонизации входных ворот и тяжесть заболевания, при этом сами приобретают изменения в свойствах.
Бактериально-вирусные взаимодействия отличаются определенным своеобразием, поскольку среди механизмов, придающих особенность этой категории микробных ассоциаций, преобладают не столько прямые взаимодействия, сколько взаимовыгодное воздействие на защитные функции барьерных тканей и клетки иммунной системы. Что касается прямых вирусно-бактериальных взаимодействий, то здесь на первый план выходит взаимное влияние на патогенетические факторы и инфекционность возбудителей. Наконец, еще одна особенность, установленная относительно недавно: свойство коинфицирующих патогенов бактериальной и вирусной природы способствовать опухолевой трансформации клеток и запуску процессов канцерогенеза.
По этой причине бактериально-вирусные коинфекции всегда чреваты осложнениями, которые могут возникнуть в результате лечения и профилактики заболеваний, ориентированных только на единый микроорганизм. Это приводит к настоятельной необходимости разработки новых стратегий борьбы с бактериально-вирусным коинфицированием, в основе которых лежат совершенно новые биотехнологии, развитию которых во всем мире уделяется огромное внимание.
Библиографический список / references
1. Griffiths Е.С., Pedersen A.B., Fenton A., Petchey O.L. The nature and consequences of coinfection in humans // JInfect. 2011. V. 63. № 3. Р. 200--206.
2. Gupta S., Tang C., Tran M., Kadouri D.E. Effect of predatory bacteria on human cell lines // PLoS ONE. 2016. V. 11. № 8. e0161242.
3. Stanton T.B. A call for antibiotic alternatives research // Trends Microbiol. 2013. V. 21. № 3. P. 111--113.
4. Pullan R., Brooker S. The health impact of polyparasitism in humans: are we under-estimating the burden of parasitic diseases? // Parasitology. 2008. V. 135. № 7. P. 783--794.
5. Steinmann P., Utzinger J., Du Z.W., Zhou X.N. Multiparasitism: a neglected reality on global, regional and local scale // Adv Parasitol. 2010. V. 73. P. 21--50.
6. Niemann S., Ehrhardt C., Medina E., Wamking K., Tuchscherr L., Heitmann V., Ludwig S., Peters G., Loffler B. Combined action of influenza virus and Staphylococcus aureus Panton-Valentine leukocidin provokes severe lung epithelium damage // J Infect Dis. 2012. V. 206. № 7. P. 1138--1148.
7. Tashiro M., Ciborowski P., Reinacher M., Pulverer G., Klenk H.D., Rott R. Synergistic role of staphylococcal proteases in the induction of influenza virus pathogenicity. Virology. 1987. V. 157. № 2. P. 421--430.
8. Lцffler B., Niemann S., Ehrhardt C., Horn D., Lanckohr C., Lina G., Ludwig S., Peters G. Pathogenesis of Staphylococcus aureus necrotizing pneumonia: the role of PVL and an influenza coinfection // Expert Rev Anti Infect Ther. 2013. V. 11. № 10. P. 1041--1051.
9. Nguyen T., Kyle U.G., Jaimon N., Tcharmtchi M.H., Coss-Bu J.A., Lam F., Teruya J., Loftis L. Coinfection with Staphylococcus aureus increases risk of severe coagulopathy in critically ill children with influenza A (H1N1) virus infection // Crit Care Med. 2012. V. 40, № 12. P. 3246--3250.
10. Walters K.A., D'Agnillo F., Sheng Z.M., Kindrachuk J., Schwartzman L.M., Kuestner R.E., Chertow D.S., Golding B.T., Taubenberger J.K., Kash J.C. 1918 pandemic influenza virus and Streptococcus pneumoniae co-infection results in activation of coagulation and widespread pulmonary thrombosis in mice and humans // J Pathol. 2016. V. 238. № 1. P. 85--97.
11. Damasio G.A., Pereira L.A., Moreira S.D., Duarte dos Santos C.N., Dalla-Costa L.M., Raboni S.M. Does virus- bacteria coinfection increase the clinical severity of acute respiratory infection? // J Med Virol. 2015. V. 87. № 9. P. 1456--1461.
12. Hraiech S., Papazian L., Rolain J.-M., Bregeon F. Animal models of polymicrobial pneumonia // Drug Des Devel Ther. 2015. V. 9. P. 3279--3292.
13. Morens D.M., Taubenberger J.K., Fauci A.S. Predominant role of bacterial pneumonia as a cause of death in pandemic influenza: implications for pandemic influenza preparedness // J Infect Dis. 2008. V. 198. № 7. P. 962--970.
14. Davidson S., Maini M.K., Wack A. Disease-promoting effects of type I interferons in viral, bacterial, and coinfections // J Interferon Cytokine Res. 2015. V. 35. № 4. P. 252--264.
15. Kudva A., Scheller E.V., Robinson K.M., Crowe C.R., Choi S.M., Slight S.R., Khader S.A., Dubin P.J., Enelow R.I., Kolls J.K., Alcorn J.F. Influenza A inhibits Th17-mediated host defense against bacterial pneumonia in mice // JImmunol. 2011. V. 186. № 3. P. 1666--1674.
16. Li W., Moltedo B., Moran T.M. Type I interferon induction during influenza virus infection increases susceptibility to secondary Streptococcus pneumoniae infection by negative regulation of gammadelta T cells // J Virol. 2012. V. 86. № 22. P. 12304--12312.
17. Shahangian A., Chow E.K., Tian X., Kang J.R., Ghaf- fari A., Liu S.Y., Belperio J.A., Cheng G., Deng J.C. Type I IFNs mediate development of postinfluenza bacterial pneumonia in mice // J Clin Invest. 2009. V. 119. № 7. P. 1910--1920.
18. Cao J., Wang D., Xu F., Gong Y., Wang H., Song Z., Li D., Zhang H., Li D., Zhang L., Xia Y., Xu H., Lai X., Lin S., Zhang X., Ren G., Dai Y., Yin Y. Activation of IL-27 signalling promotes development of postinfluenza pneumococcal pneumonia // EMBO Mol Med. 2014. V. 6. № 1. P. 120--140.
19. Nakamura S., Davis K.M., Weiser J.N. Synergistic stimulation of type I interferons during influenza virus coinfection promotes Streptococcus pneumoniae colonization in mice // J Clin Invest. 2011. V. 121. № 9. P. 3657-- 3665.
20. Redford P.S., Mayer-Barber K.D., McNab F.W., Stavropoulos E., Wack A., Sher A., O'Garra A. Influenza A virus impairs control of Mycobacterium tuberculosis coinfection through a type I interferon receptor-dependent pathway // J Infect Dis. 2014. V. 209. № 2. P. 270-- 274.
21. Есимова И.Е., Уразова О.И., Новицкий В.В., Хасанова Р.Р., Филинюк О.В. Секреция интерлейкинов IL-12, IL-27 мононуклеарными лейкоцитами и экспрессия их рецепторов на Т-лимфоцитах в условиях направленной индукции клеток in vitro при туберкулезе легких // Медицинская иммунология. 2014. Т. 16. № 3. С. 237--246.
22. Hendaus M.A., Jomha E.A., Alhammadi A.H. Virus-induced secondary bacterial infection: a concise review // Ther Clin RiskManag. 2015. V. 11. P. 1265--1271.
23. Tief F., Hoppe C., Seeber L., Obermeier P., Chen X., Karsch K., Muhlhans S., Adamou E., Conrad T., Beresniak A., Schweiger B., Adam T., Rath B. An inception cohort study assessing the role of pneumococcal and other bacterial pathogens in children with influenza and ILI and a clinical decision model for stringent antibiotic use // Antivir Ther. 2016. V. 21. № 5. P. 413--424.
24. Sloots T.P., Whiley M., Lambert S.B., Nissen M.D. Emerging respiratory agents: new viruses for old diseases? // J Clin Virol. 2008. V. 42. № 3. P. 233--243.
25. Tregoning J.S., Schwarze J. Respiratory viral infections in infants: causes, clinical symptoms, virology, and immunology // Clin Microbiol Rev. 2010. V. 23. № 1. P. 74--98.
26. Van der Zalm M.M., van Ewijk B.E., Wilbrink B., Uiterwaal C.S., Wolfs T.F., van der Ent C.K. Respiratory pathogens in children with and without respiratory symptoms // JPediatr. 2009. V. 154. № 3. P. 396--400.
27. Vareille M., Kieninger E., Edwards M.R., Regamey N. The airway epithelium: soldier in the fight against respiratory viruses // Clin Microbiol Rev. 2011. V. 24. № 1. P. 210--229.
28. Voynow J.A., Rubin B.K. Mucins, mucus, and sputum // Chest. 2009. V. 135. № 2. P. 505--512.
29. Thornton D.J., Rousseau K., McGuckin M.A. Structure and function of the polymeric mucins in airways mucus. Annu Rev Physiol. 2008. V. 70. P. 459--486.
30. Соловьева Н.А., Кулакова Г.А., Курмаева Е.А. Мукоактивная терапия при лечении острых респираторных инфекций у детей // Практическая медицина. 2013. № 6 (75). С. 191--198.
31. Pittet L.A., Hall-Stoodley L., Rutkowski M.R., Harmsen A.G. Influenza virus infection decrease stracheal mucociliary velocity and clearance of Streptococcus pneumoniae // Am JRespir Cell Mol Biol. 2010. V. 42. № 4. P. 450--460.
32. Mallia P., Footitt J., Sotero R., Jepson A., Contoli M., Trujillo-Torralbo M.B., Kebadze T., Aniscenko J., Oleszkiewicz G., Gray K., Message S.D., Ito K., Barnes P.J., Adcock I.M., Papi A., Stanciu L.A., Elkin S.L., Kon O.M., Johnson M., Johnston S.L. Rhinovirus infection induces degradation of antimicrobial peptides and secondary bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease // Am J Respir Crit Care Med. 2012. V. 186. № 11. P. 1117-- 1124.
33. Mallia P., Message S.D., Gielen V., Contoli M., Gray K., Kebadze T., Aniscenko J., Laza-Stanca V., Edwards M.R., Slater L., Papi A., Stanciu L.A., Kon O.M., Johnson M., Johnston S.L. Experimental rhinovirus infection as a human model of chronic obstructive pulmonary disease exacerbation // Am J Respir Crit Care Med. 2011. V. 183. № 6. P. 734--742.
34. Akira S. Pathogen recognition by innate immunity and its signaling // Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2009. V. 85. № 4. P. 143--156.
35. Didierlaurent A., Goulding J., Patel S., Snelgrove R., Low L., Bebien M., Lawrence T., van Rijt L.S., Lambrecht B.N., Sirard J.C., Hussell T. Sustained desensitization to bacterial Toll-like receptor ligands after resolution of respiratory influenza infection // J Exp Med. 2008. V. 205. № 2. P. 323--329.
36. Kanneganti T.D., Lamkanfi M., Nunez G. Intracellular NOD-like receptors in host defense and disease // Immunity. 2007. V. 27. P. 549--559.
37. Message S.D., Johnston S.L. Host defense function of the airway epithelium in health and disease: clinical background // JLeukoc Biol. 2004. V. 75. № 1. P. 5--17.
38. Ishizuka S., Yamaya M., Suzuki T., Takahashi H., Ida S., Sasaki T., Inoue D., Sekizawa K., Nishimura H., Sasaki H. Effects of rhinovirus infection on the adherence of Streptococcus pneumoniae to cultured human airway epithelial cells // JInfect Dis. 2003. V. 188. № 12. P. 1928-- 1939.
39. Avadhanula V., Wang Y., Portner A., Adderson E. Non typeable Haemophilus influenzae and Streptococcus pneumoniae bind respiratory syncytial virus glycoprotein // J Med Microbiol. 2007. V. 56. P. 1133--1137.
40. Fukasawa C., Ishiwada N., Ogita J., Hishiki H., Kohno Y. The effects of disodium cromoglycate on enhanced adherence of Haemophilus influenzae to A549 cells infected with respiratory syncytial virus // Pediatr Res. 2009. V. 66. № 2. P. 168--173.
41. Van Ewijk B.E., Wolfs T.F., Aerts P.C., Van Kessel K.P., Fleer A., Kimpen J.L., Van der Ent C.K. RSV mediates Pseudomonas aeruginosa binding to cystic fibrosis and normal epithelial cells // Pediatr Res. 2007. V. 61. № 4. P. 398--403.
42. Wang J.H., Kwon H.J., Jang Y.J. Rhinovirus enhances various bacterial adhesions to nasal epithelial cells simultaneously // Laryngoscope. 2009. V. 119. № 7. P. 1406--1411.
43. Avadhanula V., Rodriguez C.A., Devincenzo J.P., Wang Y., Webby R.J., Ulett G.C., Adderson E.E. Respiratory viruses augment the adhesion of bacterial pathogens to respiratory epithelium in a viral species- and cell type- dependent manner // J Virol. 2006. V. 80. № 4. P. 1629.
44. Kim Y.G., Park J.H., Reimer T., Baker D.P., Kawai T., Kumar H., Akira S., Wobus C., Nunez G. Viral infection augments Nod1/2 signaling to potentiate lethality // Cell Host Microbe. 2011. V. 9. № 6. P. 496--507.
45. Heinrich A., Haarmann H., Zahradnik S., Frenzel K., Schreiber F., Klassert T.E., Heyl K.A., Endres A.-S., Schmidtke M., Hofmann J., Slevogt H. Moraxella ca- tarrhalis decreases antiviral innate immune responses by down-regulation of TLR3 via inhibition of p53 in human bronchial epithelial cells // FASEB J. 2016. V. 30. № 6. P. 2426--2434.
46. Doolittle J.M., Webster-Cyriaque J. Polymicrobial infection and bacterium-mediated epigenetic modification of DNA tumor viruses contribute to pathogenesis // mBio. 2014. V. 5. № 3. e01015--14.
47. Bhende P.M., Seaman W.T., Delecluse H.J., Kenney S.C. BZLF1 activation of the methylated form of the BRLF1 immediate-early promoter is regulated by BZLF1 residue 186 // J Virol. 2005. V. 79. № 12. P. 7338--7348.
48. Kepler G.M., Nguyen H.K., Webster-Cyriaque J., Banks H.T. A dynamic model for induced reactivation of latent virus // J Theor Biol. 2007. V. 244. № 3. P. 451--462.
49. Morris T.L., Arnold R.R., Webster-Cyriaque J. Signaling cascades triggered by bacterial metabolic end products during reactivation of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus // J Virol. 2007. V. 81. № 11. P. 6032--6042.
50. Imai K., Inoue H., Tamura M., Cueno M.E., Inoue H., Takeichi O., Kusama K., Saito I., Ochiai K. The periodontal pathogen Porphyromonas gingivalis induces the Epstein-Barr virus lytic switch transactivator ZEBRA by histone modification // Biochimie. 2012. V. 94. № 3. P. 839--846.
51. Imai K., Ogata Y., Ochiai K. Microbial interaction of periodontopathic bacteria and Epstein-Barr virus and their implication of periodontal diseases // J Oral Biosci. 2012. V. 54. № 3. P. 164--168.
52. Fukayama M., Hino R., Uozaki H. Epstein-Barr virus and gastric carcinoma: virus-host interactions leading to carcinoma // Cancer Sci. 2008. V. 99. № 9. P. 1726--1733.
53. Oue N., Oshimo Y., Nakayama H., Ito R., Yoshida K., Matsusaki K., Yasui W. DNA methylation of multiple genes in gastric carcinoma: association with histological type and CpG island methylator phenotype // Cancer Sci. 2003. V. 94. № 10. P. 901--905.
54. Katayama Y., Takahashi M., Kuwayama H. Helicobacter pylori causes runx3 gene methylation and its loss of expression in gastric epithelial cells, which is mediated by nitric oxide produced by macrophages // Biochem Bio- phys Res Commun. 2009. V. 388. № 3. P. 496--500.
55. Kitajima Y., Ohtaka K., Mitsuno M., Tanaka M., Sato S., Nakafusa Y., Miyazaki K. Helicobacter pylori infection is an independent risk factor for Runx3 methylation in gastric cancer // Oncol Rep. 2008. V. 19. № 1. P. 197--202.
56. Chan A.O., Lam S.K., Wong B.C., Wong W.M., Yuen M.F., Yeung Y.H., Hui W.M., Rashid A., Kwong Y.L. Promoter methylation of E-cadherin gene in gastric mucosa associated with Helicobacter pylori infection and in gastric cancer // Gut. 2003. V. 52. № 4. P. 502--506.
57. Wijnhoven B.P., Dinjens W.N., Pignatelli M. E-cadherin- catenin cell-cell adhesion complex and human cancer // Br JSurg. 2000. V. 87. № 8. P. 992--1005.
58. Kusano M., Toyota M., Suzuki H., Akino K., Aoki F., Fujita M., Hosokawa M., Shinomura Y., Imai K., Tokino T. Genetic, epigenetic, and clinicopathologic features of gastric carcinomas with the CpG island methylator phenotype and an association with Epstein-Barr virus // Cancer. 2006. V. 106. № 7. P. 1467--1479.
59. Sakuma K., Chong J.M., Sudo M., Ushiku T., Inoue Y., Shibahara J., Uozaki H., Nagai H., Fukayama M. Highdensity methylation of p14ARF and p16INK4A in Ep- stein-Barr virus-associated gastric carcinoma // Int J Cancer. 2004. V. 112. № 2. P. 273--278.
60. Uthman M.M., Uthman O.A., Yahaya I. Interventions for the prevention of mycobacterium avium complex in adults and children with HIV // Cochrane Database Syst Rev. 2013. V. 30. № 4. CD007191.
61. Gordon S. The macrophage: past, present and future // Eur JImmunol. 2007. V. 37. № 1. P. 9--17.
62. Maddocks S., Scandurra G.M., Nourse C., Bye C., Williams R.B., Slobedman D., Canningham A.L., Britton W.J. Gene expression in HIV-1/Mycobacterium tuberculosis co-infected macrophages is dominated by M. tuberculosis // Tuberculosis: Edinb. 2009. V. 89. № 4. P. 285--293.
63. Pathak S., Wentzel-Larsen T., Asjo B. Effects of in vitro HIV-1 infection on mycobacterial growth in peripheral blood monocyte-derived macrophages // Infect Immun. 2010. V. 78. № 9. P. 4022--4032.
64. Tomlinson G.S., Bell L.C.K., Walker N.F., Tsang J., Brown J.S., Breen R., Lipman M., Katz D.R., Miller R.F., Chain B.M., Eikington P.T., Noursadeghi M. HIV-1 Infection of macrophages dysregulates innate immune responses to Mycobacterium tuberculosis by inhibition of interleukin-10 // J Infect Dis. 2014. V. 209. № 7. P. 1055--1065.