Материал: Занятие 6. Роль наследственности, возраста и конституции в патологии

Роль наследственности, возраста и конституции в патологии

Наследственность – способность организма передавать морфологические, биохимические и функциональные признаки потомкам, определяется стабильностью функционирования или консерватизмом генетического аппарата.

• Консерватизм (стабильность):

1. Дублированность элементов генома.

2. Матричный принцип биосинтеза ДНК (репликация) и РНК (транскрипция).

3. Репарация ДНК.

4. Регуляция работы генов

• Изменчивость

• Приспособляемость в норме

• Болезнь при патологии

Наследственная патология – часть наследственной изменчивости, которая определяет патологические вариации признаков, накопившаяся за время эволюции человека.

Мутации – стойкие изменения генома с ↑ или ↓ количества генетического материала, изменением нуклеотидов и их последовательности.

Виды мутаций:

1. По этиологии:

• Спонтанные

• Естественная радиация

• Эндогенные хим. мутагены

• Возраст - у ♂↑ генные мутации в половых кл., у ♀ ↑ хромосомная пат-я у потомства (б. Дауна).

• Индуцированные

• Физические мутагены

• Химические мутагены

1. Чем > доза, тем > эффект

2. Наиболее чувст-на S фаза клеточного цикла

• Биологические мутаген

2. По типу клеток:

• Соматические

• в соматической клетке

• случайно на любой стадии (с зиготы)

• по наследству не передаются *мозаицизм – неполная форма болезни.

• Половые

• в половой клетке (генеративная мутация)

• мутантны все клетки потомства полная форма болезни

3. От размеров повреждения:

• Геномные – наруш. ч-ла хромосом – при наруш. расхож-я хромосом в мейозе и при наруш. оплод-я:

• Полиплоидия – кратное гаплоидному набору ↑ числа хромосом (3n - триплоид 4n – тетраплоид)

*Триплоид может возникнуть в случае:

- дигении – оплодотворение 2n яйцеклетки 1 n сперматозоидом

- диандрии – обратный вариант

- диспермии – оплодотворение 1n яйцеклетки двумя сперматозоидами

Встречается у абортусов! Очень редко - живут более 2-х лет

• Анеуплоидия – ↑ или ↓ числа отдельных хромосом в паре

- моносомия (-1 хр-ма)

- нуллисомия (- 2 хр-мы)

- Трисомия (+1 хр-ма)

- Тетрасомия (+2 хр-мы)

- Пентасомия (+3 хр-мы) • и т.д

• Хромосомные – нарушение структуры хромосом

• Делеция

• Транслокация

• Инверсия

• Дупликация и т.д.

⇒ не наследуются!

⇒ Могут наследоваться только Сбалансированные транслокации – это реципрокная (взаимная) транслокация без потери участков вовлеченных в нее хромосом носитель фенотипически здоров (Частый пример – робертсоновское слияние двух акроцентрических хромосом)

• Генные (точечные) – нарушение структуры гена – В основе – ошибки репликации и репарации ДНК. По проявлению :

• Доминантные - мутантный ген проявляется уже в гетерозиготе

• Рецессивные - только в гомозиготе.

4. По исходу:

• Нелетальные

• Летальные

• Летальность – на уровне гамет, зигот, эмбрионов, плодов, после рождения

• Наиболее выраженная у человека - летальность на уровне зигот.

60% зигот погибает до имплантации, т.е. до клинически регистрируемой беременности

Исходы остальных 40% (клинически регистрируемых беременностей): спонтанные аборты – 15%, мертворождения – 1%, живорождения – 84%

• Из 1000 новорожденных детей не менее 5 умирают в возрасте до 1 года по причине наследственной патологии, несовместимой с жизнью.

5. Динамические мутации (или мутации экспансии)

• открыты в начале 90-х гг. XX века у человека, у животных нет

• нарастание (экспансия) числа триплетов (ЦГГ и ЦАГ) в регуляторной или кодирующей части гена

• повторов (от 30 в N) до 200 и 4000→ болезнь

Врожденные болезни – с которыми ребенок рождается (наследственные и ненаследственные)

Семейные болезни – у всех или нескольких членов семьи

Спорадические заболевания – первичное возникновение мутации

Врожденные и наследственные болезни

Классификация наследственных болезней – Виктор Алмон Маккьюсик (1988)

1. Болезни, обусловленные мутациями половых клеток (собственно наследственные) – хромосомные, генные, мультифакториальные, эпигенетические.

2. Болезни, обусловленные мутациями соматических клеток – хромосомные, генные, мультифакториальные, эпигенетические.

3. Болезни, обусловленные мутациями половых и соматических клеток – хромосомные, генные, мультифакториальные, эпигенетические.

Классификация наследственных болезней (рабочая) – J. NORA 1994 г

1. Генные болезни

2. Мультифакториальные заболевания (МФЗ)

3. Хромосомные болезни

4. Генетические болезни соматических клеток

5. Болезни с нетрадиционным типом наследования

Генные болезни (около 4,5 тыс)

Этиология – генные мутации

* Полная форма болезни наследуется по законам Менделя

Общий патогенез – Мутация → мутантный ген → патологический первичный продукт (кач. или колич.) → цепь б/х процессов → изменения на уровне клетки → органа → организма.

Эффекты генных мутаций на молекулярном уровне связаны с синтезом белка.

Белок в результате мутации гена может быть:

• Аномальным – Синтез аномального белка (серповидно-клеточная анемия – аут-рец с неполным дом.)

・В структуре глобина гидрофильный глютамин заменяется на гидрофобный валин

・В условиях гипоксии гемоглобин S полимеризуется, эритроциты приобретают серповидную форму

・Гемолитическая желтуха, тромбоз сосудов нижних конечностей, язвы лодыжек

• В недостатке – Недостаточный синтез белка (β – талассемия)

・Недостаточный синтез β-цепи НВ

・Избыток α-цепей выпадает в осадок в виде телец включения, эритроциты мишеневидные

・Гемолитическая желтуха, увеличение печени, селезенки, нарушение черепа, остеопороз.

• В избытке – Избыточный синтез белка (первичный гемохроматоз – аут-дом)

・Избыточный синтез глобина

・Эритроциты перегружены Нв и железом

・Гемосидероз паренхиматозных органов (отложение Fe в паренхиматозных органах→ ЦП, СД, СН)

• Отсутствовать – Отсутствие синтеза белка (фенилкетонурия – аут-рец)

・Отсутствие фенилаланин гидроксилазы

・Накапливается фенилаланин и его токсические производные

・Нейропатия, олигофрения, «мышиный запах» или «запах волка»

Классификация генных болезней:

• Аутосомные

• Доминантные

• Рецессивные

• Сцепленные с полом

• Х

・Доминантные

・Рецессивные

• У

Аутосомные доминантные генные болезни

Особенности передачи :

1. ♀ и ♂ поражаются в равной степени

2. Передача патологического гена (ПГ) – от любого родителя

3. Частота поражения у потомков больного (как правило, гетерозиготы) – 50%

4. Встречаются в каждом поколении (при 100% пенетрантности)

Пенетрантность - способность гена пробиться в признак

Экспрессивность - степень выраженности гена

*термины ввел Н.В.Тимофеев-Ресовский в 1925 г.

Примеры:

• Брахидактилия – отсутствие пальцев

• Шестипалость

• Нейрофиброматоз – множественные пигментные пятна на коже - пигментированные родинки - опухоли кожи и нервных стволов.

• Ахондроплазия – карликовость.

• Хорея Гентингтона – заболевание ГМ, проявляется непроизвольным движением рук. ног, туловища, мимических мышц, нарушением настроения, поведения. Проявляется в 35-40 лет. Имеет 2 основных синдрома: хорея и деменция.

• Болезнь Марфана – Плейотропизм – влияние одного мутантного гена (мутация в гене фибриллина) на развитие двух и более фенотипических признаков.

Аутосомные рецессивные генные болезни

Особенности передачи:

1. ♀ и ♂ поражаются в равной степени

2. Как правило, родители больного фенотипически здоровые носители ПГ(родственники), гетерозиготы

3. При этом риск рождения больного ребенка - 25%

Примеры:

• Энзимопатии

• Каналопатии – муковисцидоз (нарушается транспорт хлоридов через мембраны→ в железах густой секрет → закупоривает протоки → кисты)

• Мукополисахаридозы – дефект Ф. лизосом → накапливаются ГАГи → дефекты костной, хрящевой, соединительной тканей (с-м Хантера).

• Болезнь Вильсона-Коновалова

↑Cu: в печени → цирроз печени головном мозге → нейропатии роговице глаз → катаракты суставах → артриты гемолитическая анемия

НО: в крови – ↓Cu

Х-сцепленные доминантные генные болезни

Особенности передачи:

1. Больных ♀ в 2 раза >, чем больных ♂

2. Все дочери больного ♂ больны, сыновья – здоровы

3. Мать гомозигота – 100% больное потомство, мать гетерозигота – 50%

4. Гетерозиготные ♀ болеют менее тяжело, чем гемизиготные ♂

Примеры:

• дефект зубной эмали

• фолликулярный гиперкератоз (аномалия волосяных фолликулов )

• гипофосфатемический рахит (вит D-резистентный) – ↓ реабсорбция фосфатов в почках.

Х-сцепленные рецессивные генные болезни

Особенности передачи:

1. Передача ПГ от отца – дочери

2. Больной ♂ может получить ПГ только от матери

3. ♀ - носитель может получить ПГ от матери и отца и передать детям с вероятностью 50%

4. ♀ болеют редко (т.к. гомозиготы абортируются или погибают на 1-ом году жизни)

Примеры:

• гемофилия А, В

• дальтонизм

• ихтиоз

• агаммаглобулинемия – болезнь Брутона (первичный иммунодефицит)

• с-м Леша-Нихана

• б-нь Менкеса – «болезнь курчавых волос» - нарушение поглощения меди.

У-сцепленные признаки (голандрический тип наследования)

Особенности передачи:

1.Признак передается от отца всем сыновьям

Пример – оволосение ушной раковины

На У-хромосоме – гены, детерминирующие развитие семенников, сперматогенез → патологические мутации этих признаков не наследуются, т.к. эти индивиды стерильны

ИНТЕРЕСНО

• на У-хромосоме расположен ген SRY (дифференцировка пола)

при генотипе ХY ген SRY работает– фенотип ♂

при генотипе ХY ген SRY не работает - фенотип ♀

• Транслокация SRY на Х-хромосому при генотипе ХХ – фенотип

• Для полного развития ♂ фенотипа достаточно наличия в геноме только гена SRY, а не целой У -хромосомы.

Мультифакториальные болезни (мфз)

– Болезни с наследственным предрасположением

1. Моногенные – «молчащий ген» (известно около 40) + «проявляющий фактор» среды.

Примеры: дефект лактазы + лактоза молока → диспепсия

2. Полигенные (МФЗ) – комплекс внешних факторов, комплекс случайных факторов, комплекс генетических факторов:

• главные гены предрасположенности

• генетический фон (меняет экспрессию главных генов)

Примеры: ГБ, СД, БА, туберкулез, хронические вирусные гепатиты (ос-но В и С)

Схема Харриса (иллюстрирует роль генетического предрасположения и неблагоприятных факторов среды в возникновении заболевания):

Для МФЗ характерно:

1. Полигения

2. Генетическая гетерогенность (генокопии):

• межлокусная гетерогенность - мутации в разных локусах [мутации 20 разных генов эпилепсии]

• множественный аллелизм - разные мутации в одном локусе [в гене дистрофина → миопатия Дюшенна или Беккера]

3. Неполная пенетрантность

Фенокопии – носители N генотипа имеют клинику наследственной болезни

ПРИМЕР: насл. куриная слепота – аут. дом. генная болезнь фенокопия этой болезни при N генотипе - гиповитаминоз А – можно вылечить вит А

Основные компоненты подверженности при МФЗ:

Хромосомные болезни:

Высокая летальность плодов с хромосомной патологией!

Частота хромосомной патологии:

• среди новорожденных - 0,6 – 1,0% ( из них 50% - анэуплоидии)

• среди абортусов – 70%

Классификация хромосомных болезней:

1. По этиологии:

• Геномные мутации

- Полиплоидия (у абортусов)

- Анеуплоидия

• Хромосомные мутации

2. По поколению, где есть мутация:

• Спорадические – в 95% (первичная мутация)

• Наследуемые - в 5% (если у родителей сбалансированная транслокация)

3. По типу клеток:

• Полная форма

• Неполная форма (мозаицизм)

ОЗП хромосомных болезней – несбалансированность генотипа в результате геномных и хромосомных мутаций.

Последствия:

1. внутриутробная гибель

2. разная степень МВПР:

1) черепно-лицевые дисморфии

2) пороки развития органов

3) нарушение полового развития, бесплодие

4) нарушение нервной и эндокринной систем

5) умственная и физическая отсталость

К настоящему времени известно > 100 хромосомных синдромов

1. Синдромы с нарушением числа половых хромосом

1. Синдром Клайнфельтера (47, ХХY; 48, ХХУУ; 48, ХХХУ; 49, ХХХХУ)

• Частота 1:1000 мальчиков – С ↑ числа Х хромосом → ↑ степень умственной отсталости.

2. Синдром Шерешевского-Тернера – (45, ХО)

• Лица женского пола

• Частота 1:3000 новорожденных

• Единственная моносомия у человека!

3. Трисомия Х и полисомия Х

• Частота – 1:1000 девочек – С ↑ числа Х хромосом → ↑ отклонения от нормы

4. Полисомия У

• Частота 1:1000 мальчиков Склонность к асоциальному поведению, гомосексуализму

2. Синдромы с нарушением числа аутосом