Материал: Занятие 6. Роль наследственности, возраста и конституции в патологии

1. Синдром Патау (47,ХХ,+13 или 47,ХУ,+13)

• Частота 1:7800 новорожденных

2. Синдром Эдвардса (47,ХХ,+18 или 47,ХУ,+18)

• Частота 1:6500

3. Синдром Дауна (47,ХХ,+21 или 47,ХУ,+21)

• Частота 1:600-700

3. Синдромы с нарушением структуры хромосом

ПРИМЕР: Синдром «кошачьего крика»

ЭТИОЛОГИЯ: частичная или полная делеция короткого плеча 5 хромосомы

• Частота 1: 50.000 новорожденных

Проявления: микроцефалия, необычный крик или плач (мяуканье кошки), косоглазие, лунообразное лицо, широкая переносица, гипертелоризм, низко посаженные ушные раковины, умственная отсталость в стадии имбицибельности.

*При синдроме Патау, Эдвардса, «кошачьего крика» большинство больных погибают в первые годы жизни.

Генетические болезни соматических клеток

Частота мутаций в соматич. клетках - 1 - 3% (в N элиминируются иммунной системой)

Мутации могут приводить к патологии:

1. Активация онкогенов → развитие опухолей (ретинобластома)

2. Спорадические случаи ВПР (мутации во время эмбриогенеза)

3. Аутоиммунные болезни

Старение (накопление мутаций в мт-ДНК → дегенеративные процессы)

Болезни с нетрадиционным типом наследования

1. Митохондриальные болезни – наследуются по матери

Этиология – мутации мтДНК

Пример: Синдром MELAS – митохондриальная энцефаломиопатия, СД II типа → в СД I типа

• 1962 г. – эра митохондриальных болезней (б-нь Люфта – потеря сопряжения окисления и фосфорилирования в мх мышечной ткани)

• 1970 -1980 – первая классификация мх болезней

• митохондриальная медицина – активно развивающееся направление медицинской генетики.

2. Болезни экспансии тринуклеотидных повторов

Этиология – динамические мутации

1. Нейродегенеративные заболевания с поздним проявлением

2. С ↑ числа повторов - ↑ тяжесть клиники

3. Генетическая антиципация – ↑ тяжести заболевания в последующих поколениях (т.к. повторы)

ПРИМЕР: Синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы (синдром Мартин-Белл) – описан в 1991 г.

3. Болезни геномного импринтинга и однородительские дисомии (орд)

• В норме у ребенка в каждой паре хромосом - одна от отца, другая – от матери

• У индивидов с ОРД число хромосом в N по всем парам, но в одной паре хромосом – две хромосомы от одного родителя

• Механизм ОРД – редукция трисомии

• Материнская ОРД в 3 раза чаще, чем отцовская ОРД

Геномный импринтинг – эпигенетический процесс, который дифференциально маркирует материнские и отцовские гомологичные хромосомы во время гаметогенеза.

• У человека известно около 40 генов, подверженных импринтингу Полагают, что их число м.б. 200-500 Пример:

1) Синдром Прадера-Вилли - кандидатный ген экспрессируется в проксимальном участке 15 хромосомы отца

• Частота встречаемости 1:10.000 – 20.000

• Проявления – выраженное ожирение, мышечная гипотония, отставание в росте, маленькие дистальные отделы конечностей (акромикрия), гипогонадизм, умственная отсталость и т.д.

• ЭТИОЛОГИЯ:

1. Делеция участка 15 хромосомы отца – в 70% случаев

2. ОРД 15 хромосомы матери – 28% случаев

3. Другие варианты - 2%

2) Синдром Энгельмана - кандидатный ген экспрессируется в проксимальном участке 15 хромосомы матери

• Частота встречаемости 1:20.000

• Проявления «синдром счастливой куклы»

• ЭТИОЛОГИЯ:

1. Делеция участка 15 хромосомы матери – в 70% случаев

2. ОРД 15 хромосомы отца – 5%

3. Другие варианты – 25%

Таким образом, в случае ОРД выявляется эффект импринтинга, который по фенотипическим проявлениям аналогичен делеции участка хромосомы.

Методы изучения наследственных заболеваний

Генетико-эпидемиологический подход – совместное применение генеалогического, близнецового и популяционно-статистических методов.

Генеалогический метод – метод родословных, т.е. прослеживание болезни (или признака) в семье или роду с указанием типа родословных связей между членами родословной.

• Складывается из 2 этапов:

1. Составления родословной

2. Генеалогического анализа – позволяет решить задачи:

• установить наследуемый характер болезни или признака (наследуемый – если проявляется несколько раз в родословной)

• при наследуемом характере – установление типа наследования (а-д, а-р, Х-с, У-с, митохондриальный)

Близнецовый метод – особенно эффективен для доказательства наследственной предрасположенности к конкретным заболеваниям (мультифакториальные болезни и комплексные признаки).

• Происхождение близнецов:

• Партнеры однозиготной (монозиготной) пары близнецов – ген-ки тождественны, т.к. обр-ся из 1 зиготы

• Партнеры двузиготной (дизиготной) пары близнецов образуются из 2-х разных зигот ⇒ их фенотипическое сходство не больше, чем у братьев и сестер, родившихся в разное время.

• Варианты сравнения:

• Сравнение конкордантности (совпадение фенотипов) моно- и дизиготных близнецов.

• Сравнение конкордантности вместе и порознь выросших монозиготных близнецов.

Популяционно-статистические методы – позволяют выявить и оценить наиболее важные факторы популяционной динамики (отбор, дрейф генов, инбридинг, давление мутаций), определяющее пространственную изменчивость наследственных болезней.

Инбридинг – скрещивание близкородственных форм в пределах одной популяции организмов.

Давление мутаций – непрерывное мутирование гена в одном из направлений с образованием определенного аллеля, обусловливащее накопление этого аллеля в популяции.

Методы клинической диагностики – клинические (анамнез, осмотр, физ-е методы), параклинические (общеклиническая диагностика с исп. аппаратуры – рентген, УЗИ, КТ).

• Главный смысл – обнаружить специфические черты болезни, указывающие на наследственный характер поражения:

• семейный характер заболевания.

• хроническое, прогредиентное, рецидивирующее течение.

• врожденный характер заболевания

• “резистентность” к наиболее распространенным методам терапии.

• наличие патогномоничных признаков, свойственных только данной форме наслед. патологии – определяет необходимость применения параклинических методов иссл-я.

Лабораторные методы диагностики – м.б. направлена на идентификацию 1й из 3х “ступеней” болезни.

1) Выявление этиологической причины наслед. патологии, или характеристика генотипа, т.е. определение конкретной мутации у индивида (генной, хромосомной, геномной) – Цитогенетические или молекулярно-генетические методы.

2) Позволяют регистрировать первичный продукт гена – Биохим. и иммунологические методы.

3) Регистрация специфических метаболитов измененного обмена, возникших в процессе реализации пат. д-я мутации – биохим, иммунологические, цитологические методы регистрации на ур. жидкостей (кровь, моча, секрет) или клеток.

Биохимические методы – направлены на выявление биохимического фенотипа организма – от первичного продукта гена до конечных метаболитов в моче или поте.

• Стратегии, которые позволяют определить дальнейший ход обследования и выбор соотв. биохим. методов:

1. Массовые программы первичной биохим. диагностики наслед. болезней.

2. Селективные программы первичной биохим. диагностики наслед. болезней.

Цитогенетический метод – предназначен для изучения структуры хромосомного набора или отдельных хромосом.

• Объект наблюдения:

• Делящиеся соматические клетки

• Делящиеся мейотические клетки

• Делящиеся интерфазные клетки

• Методы окраски препаратов:

• Простые (по Гимзе) – исп. для ориентировочного определения числовых аномалий кариотипа.

• Дифференциальные – идентифицируют структ. хром-ные аномалии, выявленные при простой окраске

• Флуоресцентные – основан на использовании однонитевого специфического участка ДНК, “помеченного” и способного, после присоединения к участку анализируемой хромосомы, присоединить флуоресцентные красители – Позволяет расшифровать сложные хромосомные перестройки и локализовать ген.

Молекулярно-генетические методы – предназначены для выявления вариаций в структуре исследуемого участка ДНК (аллеля, гена, региона хромосомы), вплоть до расшифровки первичной последовательности нуклеотидных оснований.

• Амплификация – методика,в основе которой лежит полимеразная цепная р-я, которая позволяет в теч. неск. часов выделить и размножить опред. фрагмент ДНК в кол-ве превышающем исходное в 10⁹ раз. Далее ДНК анализируют с помощью конкретной методики для определенного типа мутации: однонуклеотидные замены, делеции и вставки, метилирование.

Методы моделирования:

• Биологические – создана коллекция генетических линий животных

• Математические

Роль конституции в патологии

Конституция человека – совокупность относительно устойчивых структурных и функциональных особенностей, оказывающих влияние на реактивность организма и его сопротивляемость к действию болезнетворных факторов.

• Основоположник учения о конституции и ее связи с развитием болезни – Гиппократ, различал людей:

• с сухим и влажным

• с сильным и слабым

• с вялым и упругим типами конституции.

Классификация типов конституции:

1. В зависимости от развития системы организма по К. Сиго (1914г.)

1. Дыхательный (респираторный) тип – длинная грудная клетка с острым эпигастральным углом и умеренным развитием брюшных внутренностей.

2. Пищеварительный (дигестивный) тип – грудная клетка короткая, эпигастральный угол тупой, размеры живота увеличены, развит жевательный аппарат, склонность к ожирению.

3. Церебральный тип – большой череп с хорошо развитой лобной частью в сочетании с нежным тонким телосложением и короткими конечностями.

4. Мышечный (мускульный) тип – усиленное развитие мускулатуры, пропорциональное телосложение, широкая грудная клетка.

2. по Э.Кречмеру (1921г)

1. Пикник – большая масса тела за счет избыточного отложения жира, короткая грудная клетка, большой выступающий живот, длинное туловище и сравнительно короткие конечности.

2. Астеник – высокий и тонкий, с длинными конечностями и относительно коротким туловищем, узкой грудной клеткой.

3. Атлет – хорошо развита мускулатура, широкая грудная клетка и плечи, узкий таз.

3. От степени развития зародышевых листков (экто-, эндо- и мезодермы)– по У.Г. Шелдону (1940г):

1. Эндоморфный – как пикник.

2. Эктоморфный – как астеник.

3. Мезоморфный – как атлет..

4. На основании особенностей телосложения по Черноруцкому (1928г):

1. Астенический тип – относительно короткое туловище и длинные конечности, узкая, плоская и сравнительно длинная грудная клетка с острам эпигастральным углом, узкими плечами, тонкой длинной шеей, небольшим объемом живота ⇒продольные размеры значительно превалируют над поперечными.

2. Гиперстенический тип – относительно длинное туловище и короткие конечности, короткая шея, широкая короткая грудная клетка с увеличенным передне-задним размером, большой, часто выступающий вперед живот ⇒ поперечные размеры тела превалируют над продольными.

3. Нормостенический тип – пропорциональное телосложение, широкий плечевой пояс и выпуклая грудная клетка, хорошо развитая мускулатура.

5. В зависимости от особенностей функционирования ВНС по Г. Эппингеру и Л. Гессу (1910г):

1. Симпатикотоники

2. Ваготоники

6. В зависимости от типов ВНД на основе учета силы, подвижности, уравновешености основных нервных процессов – возбуждения и торможения по И.П. Павлову (1925г) – по классификации видов темперамента.

1. Сангвиник – сильный уравновешенный подвижный тип ВНД

2. Холерик – сильный неуравновешенный подвижный тип ВНД

3. Флегматик – сильный уравновешенный инертный тип ВНД

4. Меланхолик – слабый тип ВНД.

Особенности обмена в-в и предрасположенность к заболеваниям при разных типах конституции.