1 есть
2 есть
33) Мутации митохондриальных генов. Примеры
В мтДНК обнаружены три типа мутаций:
1. миссенс-мутации в кодирующих регионах генов, изменяющие активность белков окислительного фосфорилирования;
2. точковые мутации в тРНК или генах рРНК, нарушающие белковый синтез в митохондриях;
3. перестройки, вызывающие делеции или дупликации молекулы мтДНК.
Примеры:
Хромосомные мутации:
− В результате делеции:
− Синдром Кернса и гипопаратиреоз
− Фибрилляция предсердий
− MIDD (сахарный диабет; нейросенсорная тугоухость; изменения мозга)
− В результате дупликации:
− Непереносимость нагрузок, хронический прогрессивный паралич наружных мышц глазного яблока, миопатия
Генные мутации:
− 12S rRNA:
− Рак желудка
− Аминогликозидиндуцированная потеря слуха
− Наследуемые по материнской линии аминогликозидиндуцированная и бессимптомная потеря слуха
− Кардио-энцефаломиопатия
− Расстройства слуха
− Кардио-энцефаломиопатия
− tRNA – Leu
− Митохондриальная миопатия, энцефалопатия
− СД2
− Нефротический синдром в период беременности
1 цпэ
Цепь переноса электронов (дыхательная цепь) – это сложная система переносчиков, при участии которой происходит процесс последовательного переноса электронов от NADH и FADH2 на O2.
Дыхательной цепи предшествует отнятие атомов водорода от окисляемых субстратов (реакции дегидрирования).
Эти реакции относятся к окислительно-восстановительным.
Их катализируют ферменты оксидоредуктазы (подкласс: дегидрогеназы).
Бóльшая часть окислительно-восстановительных реакций в клетке происходит в матриксе митохондрий.
Реакции дегидрирования происходят в ходе специфических и общего пути катаболизма.
Выделяют 2 типа дегидрогеназ, катализирующие реакции дегидрирования, предшествующие ЦПЭ:
NAD+ – зависимые дегидрогеназы (предшественник: витамин PP);
! Субстратов NAD+ – зависимых дегидрогеназ большинство.
Примеры: малат, изоцитрат, -кетоглутарат, глутаминовая кислота и др.
Кофермент NAD+ не образует прочной постоянной связи с ферментом.
Он соединяется с АЦ фермента уже в ходе реакции и после её завершения уже в восстановленной форме отсоединяется.
FAD – зависимые дегидрогеназы (предшественник: витамин B2)
Кофермент FAD прочно связан с активным центром фермента как в окисленной, так и в восстановленной форме.
Включаясь в реакцию, он принимает 2H+ и 2 и
переходит в восстановленную форму.
Субстраты FAD-зависимых дегидрогеназ: сукцинат, ацил-KoA, глицерол-3-фосфат (-глицерофосфат).
2. Пути обезвреживания аммиака
Обезвреживание аммиака:
1. Синтез глутамина
2. Синтез мочевины 90%
3.Восстановительное аминирование а-кетоглутарата
Синтез аммонийных солей
Непосредственный синтез аммонийных солей или аммониегенез происходит в просвете канальцев почек из секретируемых сюда аммиака и ионов водорода и фильтрующихся органических и неорганических анионов первичной мочи. Около 10% всего аммиака выводится почками в виде аммонийных солей.
Выделяемый аммиак:
либо диффундирует в просвет канальца, где соединяется с ионом Н+, образуя ионы аммония NH4+. Они связываются с неорганическими (фосфаты, хлориды, сульфаты) или с органическими анионами (уксусной, щавелевой, молочной кислот),
либо связывается с ионом ионом Н+ в самой клетке, образуя ионы аммония NH4+, который секретируется в обмен на ионы Na+.
Экскреция солей аммония в норме составляет 0,5 г/сут, при ацидозе выведенеи аммонийных солей может увеличиться до 10 г/сут.
Этот путь выведения аммиака:
Поддерживает кислотно-щелочной баланс в норме
Защищает организм от потери с мочой ионов натрия и калия, которые также могут использоваться для выведения избытка анионов.
Теломераза — фермент, добавляющий особые повторяющиеся последовательности нуклеотидов ДНК (TTAGGG у позвоночных) к 3'-концу цепи ДНК на участках теломер, которые располагаются на концах хромосом в эукариотических клетках. Теломеры содержат уплотнённую ДНК и стабилизируют хромосомы. При каждом делении клетки теломерные участки укорачиваются. Существование механизма, компенсирующего укорочение теломер (теломеразы), было предсказано в 1973 году А. М. Оловниковым[1].
Теломераза является обратной транскриптазой, причём с ней связана особая молекула РНК, которая используется в качестве матрицы для обратной транскрипции во время удлинения теломер.
Теломераза - это фермент-"удлинитель", его функция - достраивать концевые участки линейных молекул ДНК, "пришивая" к ним повторяющиеся нуклеотидные последовательности - теломеры. Клетки, в которых функционирует теломераза (половые, раковые), бессмертны.
Холестерин (др.-греч. χολή «жёлчь» + στερεός «твёрдый»), холестерол — органическое соединение, природный полициклический липофильный спирт, содержащийся в клеточных мембранах всех животных, в том числе человека, однако его нет в клеточных мембранах растений, грибов, а также у прокариотических организмов (археи, бактерии и т.д.)
Холестерин может образовываться в животном организме и поступать в него с пищей.
Превращение трёх молекул активного ацетата в пятиуглеродный мевалонат. Происходит в ГЭПР.
Превращение мевалоната в активный изопреноид — изопентенилпирофосфат.
Образование тридцатиуглеродного изопреноида сквалена из шести молекул изопентенилдифосфата.
Циклизация сквалена в ланостерин.
Последующее превращение ланостерина в холестерин.
У некоторых организмов при синтезе стероидов могут встречаться другие варианты реакций (например, немевалонатный путь образования пятиуглеродных молекул).
Холестерин в составе клеточной плазматической мембраны играет роль модификатора бислоя, придавая ему определённую жёсткость за счёт увеличения плотности «упаковки» молекул фосфолипидов. Таким образом, холестерин — стабилизатор текучести плазматической мембраны[5].
Холестерин открывает цепь биосинтеза стероидных половых гормонов и кортикостероидов[6], служит основой для образования желчных кислот и витаминов группы D[7][8], участвует в регулировании проницаемости клеток и предохраняет эритроциты крови от действия гемолитических ядов[7][8].
Холестерин нерастворим в воде и в чистом виде не может доставляться к тканям организма при помощи основанной на воде крови. Вместо этого холестерин в крови находится в виде хорошо растворимых комплексных соединений с особыми белками-транспортерами, так называемыми аполипопротеидами. Такие комплексные соединения называются липопротеидами.
Существует несколько видов аполипопротеидов, различающихся молекулярной массой, степенью сродства к холестерину и степенью растворимости комплексного соединения с холестерином (склонностью к выпадению кристаллов холестерина в осадок и к формированию атеросклеротических бляшек). Различают следующие группы: высокомолекулярные (HDL, ЛПВП, липопротеиды высокой плотности) и низкомолекулярные (LDL, ЛПНП, липопротеиды низкой плотности), а также очень низкомолекулярные (VLDL, ЛПОНП, липопротеиды очень низкой плотности) и хиломикрон.
К периферийным тканям холестерин транспортируется хиломикроном, ЛПОНП и ЛПНП. К печени (из которой затем холестерин удаляется из организма) его транспортируют аполипротеины группы ЛПВП.
Львиная доля сердечных приступов развивается на фоне атеросклеротического поражения коронарных сосудов и аорты (образования холестериновых бляшек в стенке сосудов). Другие возможные причины нарушения кровообращения в сердечной мышце ー спазм сосудов и тромбоз. Все это приводит к тому, что клетки не получают нужного количества кислорода и умирают.
Основные причины инфаркта миокарда:
ишемическая болезнь сердца, атеросклероз;
резкие физические нагрузки или стрессы при ИБС;
тромбоз коронарных артерий.
После госпитализации пациенту проводят такие диагностические мероприятия:
ЭКГ;
клинический и биохимический анализ крови;
анализ крови на креатинфосфокиназу (КФК), лактатдегидрогеназу (ЛДГ), тропонин;
ЭхоКГ (УЗИ сердца);
коронарография.
Эти методы помогают подтвердить диагноз инфаркта, уточнить локализацию очага некроза, определиться с тактикой лечения.
Предшественник коллагена (препропептид) синтезируется на рибосомах на поверхности гранул ШЭР. Прежде чем превратиться в зрелую форму белок-предшественник подвергается значительной посттрансляционной модификации в эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи (см. Устройство и функционирование эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи). Отщепление сигнального пептида (1) приводит к образованию проколлагена. Молекула проколлагена всё ещё несёт на одном конце длинный пропептид. Далее следует гидроксилирование многих остатков пролина и ряда остатков лизина (2).
Некоторые остатки гидроксилизина дополнительно гликозилируются (3). Окисление остатков цистеина приводит к образованию внутри- и межмолекулярных дисульфидных связей (4), которые обеспечивают правильное скручивание полипептидных цепей в тройную спираль (5). Прежде чем секретироваться в межклеточное пространство, молекула проколлагена должна пройти стадии модификации и правильной сборки. В процессе транспорта через плазматическую мембрану отщепляются N- и C-концевые пропептиды (6). Коллаген выходит из клетки и в результате ступенчатой сборки образует микрофибриллы (7). Наконец, ε-аминогруппы некоторых остатков лизина подвергаются ферментативному окислению с образованием альдегидных групп (8). Последний этап — конденсация (9) с образованием внутри- и межмолекулярных поперечных связей, в результате чего фибриллы коллагена приобретают окончательную структуру, характеризующуюся прочностью на разрыв и высокой устойчивостью к действию протеиназ.
В организме коллагены выполняют разнообразные биологические функции (см. Состав межклеточного матрикса). О важной роли коллагенов убедительно свидетельствует множество наследственных генетических дефектов, связанных с мутациями в молекулах коллагенов или ферментов, принимающих участие в их биосинтезе. Такие дефекты могут оказывать влияние на структуру и функцию цитоскелета, связок, сухожилий, кожи, глаз, кровеносных сосудов, волос и даже размеров тела (примером служит синдром Элера-Данлоса).
Гидроксилирование остатков пролина и лизина в молекуле проколлагена катализируется проколлаген-гидроксилазами, имеющими в активном центре атомы железа. В качестве кофермента используется аскорбат (витамин C, см. Водорастворимые витамины. II). Симптомы дефицита витамина C, такие, как выпадение зубов, кровоточивость дёсен или повреждения кожи (цинга), объясняются нарушением биосинтеза коллагенов.
1 есть
2 есть
3 протеогликаны
Протеогликаны — сложные белки. Высокомолекулярные соединения, состоящие из белка (на белковую часть приходится 5-10% от общей массы) с высокой степенью гликозилирования (на углеводную часть приходится 90-95% от общей массы), углеводные остатки которых представляют собой длинные неразветвленные полисахаридные цепи — гликозаминогликаны, образованные чередующимися остатками гексозамина и уроновой кислоты (глюкуроновой, идуроновой или галактуроновой) либо галактозы. Гликозаминогликановые цепи зачастую сульфированы[1]. Протеогликаны являются подклассом большого класса сложных белков, которые называются гликопротеинами. Гликопротеины тоже содержат полисахаридные цепи разной длины, ковалентно присоединённые к полипептидной основе, но углеводный компонент гликопротеинов гораздо меньше по массе, чем у протеогликанов, и составляет не более 40% от общей массы.
Протеогликаны образуют промежуточное (основное) вещество соединительной ткани, в которое погружены или которым покрыты волокнистые элементы соединительной ткани. Протеогликаны играют роль и межтканевых прослоек и служат смазочным материалом в суставах. Протеогликаны выполняют функцию связывания экстрацеллюлярной воды, а также катионов. Например, они могут фиксировать ионы кальция в очагах оссификации.
Протеогликаны состоят из сердцевинных белков (англ. core protein) с молекулярной массой от 10 до 600 кДа, с которыми ковалентно связаны несколько гликозаминогликановых цепей (до 80 гликозидных звеньев массой до 50 — 60 кДа); число связанных с белком полисахаридных цепей варьирует от одной (декорин фибробластов) до 100 и выше (аггрекан хрящевой ткани). Такое строение обуславливает высокую молекулярную массу протеогликанов (у аггрекана до 5 МДа).
Сердцевинные белки протеогликанов, как и другие белки, синтезируются рибосомами шероховатого эндоплазматического ретикулума и транспортируются в аппарат Гольджи, где происходит их гликозилирование. На первой стадии происходит «наращивание» на сериновом остатке сердцевинного белка «связующего тетрасахарида» (англ. proteoglycan linkage tetrasaccharide) «ксилоза-галактоза-галактоза-глюкуроновая кислота»(ß1-4Xyl ß1-3Gal ß1-3Gal GlcA), после чего соответствующими гликозилтрансферазами осуществляется наращивание специфичной для данного протеогликана гликозиламиногликановой цепи.
Клеточные мембраны создают существенные ограничения для перемещения ве ществ, причем основным препятствием является гидрофобная зона мембраны. Однако мембраны не являются наглухо закрытыми перегородками. Одна из глав ных функций мембран — регуляция переноса веществ. Например, плазматическая мембрана должна впустить в клетку и удержать вещества, которые нужны клетке, и освободиться от ненужных. Через мембраны клетки в одно и то же время в обо их направлениях проходят сотни разных веществ. Различают три способа пере носа веществ через мембраны: простая диффузия, облегченная диффузия и актив ный транспорт.
Цикл мочевины или орнитиновый цикл (цикл Кребса — Гензелейта) — последовательность биохимических реакций млекопитающих и некоторых рыб, в результате которой азотсодержащие продукты распада преобразуются в мочевину, которая в свою очередь выделяется почками. В большинстве случаев таким образом происходит превращение аммиака. У птиц и рептилий конечным продуктом выделения является не мочевина, а мочевая кислота. Земноводные и большинство рыб не преобразуют аммиак в другие соединения, поскольку вследствие постоянного контакта с водой происходит быстрый вывод аммиака из организма через жабры или поверхность кожи в результате осмоса. Впервые описан Хансом Кребсом в 1932 году.
Необходимость в данном цикле реакций возникает вследствие того, что высокие концентрации аммиака, образующиеся в больших количествах в результате деградации нуклеотидов, оказывают угнетающее воздействие на нейроны. Мочевина же, являясь нейтральным соединением с небольшими размерами и высокой растворяемостью в физиологических жидкостях, способна легко проникать через биологические мембраны, легко переносится кровью и выделяется с мочой.
3 биосинтез эластина
Синтез эластина осуществляется в фибропластах – клетках соединительной ткани, формирующей внешний матрикс. Эластин – это белковые гликопротеиновые волокна, растягивающиеся и принимающие первоначальную форму, присутствуют в коже, губах, языке, щеках, лёгких и других тканях.