CoQH2 + O2 = CoQH2 + H+ + O2
CoQH + O2 = CoQ + H+ + O2
7.Микросомальная монооксигеназа катализирует реакцию гидрооксилирования в процессе детоксикации ксенобиотиков в печени. Реакция протекает с участием кислорода. 75% кислородп, поглощаемого печенью преобразуется в супероксидныйй анион-радикал
Реоксигенационный синдром.
Типичная смена физиологического эффекта свободно-радикального процесса на патологический наблюдается в условиях гипо и гипероксии. Было обращено внимание на тот факт, что реоксигенация, т.е. подача килорода после гипоксии или ишемии нередко не нормализует состояние организма, а усугубляет начавшиеся патологические процессы. Это явление получило название кислородный пародокс. При реоксигенации ишемизированной ткани процессы ПОЛ в ней усиливаются, а сама ткань подвергается сильной деструкции.
Кальцевый парадокс
Активация фосфолипаз является еще одним возможным механизмом инициирования ПОЛ при ишемии. Активация фосфолипаз связана с явлением «кальцевого парадокса». Он тесно связан с кислородным парадоксом и является одним из наиболее существенных признаков реперфузионного повреждения ткани. Вследствии повышения концентрации Са в плазме крови при реперфузии усиливается его поступление в клетку через мембрану, потом в МХ. Накопление Са в матриксе МХ – основаня причина разобщения окислительного фосфорилирования, синижения синтеза макроэргов , то есть причина утраты МХ своей основной функции.
Вызываемая гиперкальциемией активация липолиза и фосфорилиполиза также приводит к рду неблагоприятных последствий
• Усиление ПОЛ
• Повышение проницаемости мембран сначала для одно- и двухвалентных ионов, а затем и высокомолекулярных соединений
• Повреждение мембран лизосом приводит к выходу в цитоплазму липаз и протеаз, а мембран пероксисом – к активации ферментов, генерирующих пероксид водорода
• Аутолиз клетки и гиперферментемия
2.Этапы катаболизма жирных кислот: реакции, ферменты. Энергетический эффект полного окисления Регуляция процесса β-окисления ВЖК
1 этап. В-окисление – сопряжен с переносом электрона и протона дыхательной цепи от ФАДН2 и НАДН+Н+
1 цикл в-оксиления дает 5 АТФ
Количество циклов вычисляется по формуле (n/2-1), n-число атомов углерода
При распаде С16:0 число циклов (16/2 – 1) = 7 = 35АТФ
2 этап. ЦТК
3 этап. Окисительное фосфорилирование
1 молекула ацетил SKoA, проходя через ЦТК, сопряженного с дыхательной цепью дает 12 АТФ
Количество молекул ацетил-SKoAвычисляется по формуле n/2, n-число атомов углерода
При распаде С16:0 образуется 16/2 = 8 ацетилSKoA = 96 АТФ
Итого: 35 АТФ + 96 АТФ – 1 АТФ = 130 АТФ(950 ккал)
В-окисление ОПК на активацию ВЖК
Регуляция в-окисления
Осуществляетя на этапе транспортаЖК через мемрану МХ т.к. здесь действует регуляторный аллостерический фермент – карнитинацилтрансферазаI
Положительными модуляторами фермента являются АДФ, АМФ, НАД
Отрицательными модуляторами – АТФ, НАДН+Н, малонин-КоА
Особенности обмена липидов в нервной ткани
1. Для нервной ткани характерно особенно высокое содержание липидов – до 50% от сухой массы ткани
2. В сером веществе 70% от суммарного содержания липидов приходится на ФЛ. В белом – 40-45%
3. В мозговом веществе содержится 25% холестерина от суммарного содержания всех липидов
4. Ткань мозга и нервов содержит очень мало ТАГ и ЭХс
5. В нервной ткани интенсивно происходит синтез сфингомиелинов, ганглиозидов и цереброзидов
6. Мозг обладает высокой способностью синтезировать ЖК. Жирные кислоты используются на синтез ФЛ различных классов, но не для резервных жиров. Особенностью липидов мозга является большое содержание длинноцепочечных жк 20:4,22:5,22:6
7. В клетках нервной ткани активности ферментов в-окисления очень низка. Поэтому жирные кислоты малоактивно используются нервной тканью как энгосубстраты
8. В клетках нервной ткани протекает а-окислении жирных кислот, имеющих более 20 углеродных атомов, не связанное с синтезом АТФ
Задача: Результат анализа мочи: суточный объём – 1,3 л, цвет –«тёмного пива», прозрачность – неполная, плотность – 1058 кг/м3, реакция – слабо кислая, осадок – нет, белок – следы, глюкоза – нет, кетоновые тела – нет, эритроциты – нет, лейко- циты – 3-6×', уробилин – следы, билирубин – большое количе- ство, жёлчные кислоты – (+). Имеются ли отклонения от нормы у данного пациента?
Ответ: Да, характерные для подпечёночной (обтурационной) желтухи.
1.Регуляция ферментов
Доступность субстрата или кофермента
Здесь работает закон действия масс – фундаментальный закон химической кинетики: при постоянной температуре скорость химической реакции пропорциональна произведению концентрации реагирующих веществ. Или упрощенно – скорость, с которой вещества реагируют друг с другом, зависит от их концентрации. Таким образом, изменение количества хотя бы одного из субстратов прекращает или начинает реакцию.
2. Компартментализация
Компартментализация – это сосредоточение ферментов и их субстратов в одном компартменте (одной органелле) – в эндоплазматическом ретикулуме, митохондриях, лизосомах, ядре, плазматической мембране и т.п.
Например, ферменты цикла трикарбоновых кислот и β-окисления жирных кислот расположены в митохондриях, ферменты синтеза белка – в рибосомах.
3. Генетическая регуляция
Генетическая регуляция (изменение количества фермента) может происходить в результате увеличения или снижения его синтеза. С этой точки зрения ферменты можно подразделить на три группы:
Конституитивные – такие ферменты, которые образуются в клетке постоянно, независимо от наличия субстрата (нейрональная NO-синтаза, ферменты гликолиза, β-окисления жирных кислот, репарации ДНК).
Индуцируемые – синтез этих ферментов возрастает при наличии соответствующих стимулов - индукторов.
Репрессируемые – образование таких ферментов в клетке при необходимости подавляется.
Изменение скорости синтеза фермента (индукция или репрессия) обычно зависит от количества определенных гормонов или метаболитов процесса.
Примеры индуцируемых ферментов:
гормоны глюкокортикоиды стимулируют синтез ферментов глюконеогенеза, что обеспечивает стабильность концентрации глюкозы в крови при длительном голоданиии и устойчивость ЦНС к стрессу,
исчезновение пищеварительных ферментов при длительном голодании и индукция их синтеза в восстановительный период в результате возобновления секреции гормонов ЖКТ,
при беременности и после родов в молочной железе индуцируется синтез фермента лактозосинтазы под воздействием лактотропного гормона,
токсические субстраты (например, этанол и барбитураты) стимулируют в печени синтез "своего" изофермента цитохрома Р450, который окисляет и обезвреживает эти вещества,
при активации цитокинами моноцитов и макрофагов в них начинается синтез индуцируемой NO-синтазы.
Примеры репрессируемых ферментов:
в печени репрессия фермента синтеза холестерола ГМГ-SKoA-редуктазы под влиянием холестерина и желчных кислот,
в печени репрессия синтеза ферментов глюконеогенеза под действием инсулина,
подавление синтеза триптофана бактериями при деятельности триптофанового оперона.
Ограниченный (частичный) протеолиз проферментов подразумевает, что синтез некоторых ферментов осуществляется в виде более крупного предшественника и при поступлении в нужное место этот фермент активируется через отщепление от него одного или нескольких пептидных фрагментов. Подобный механизм защищает внутриклеточные структуры от повреждений.
Ограниченный протеолиз
Примером служит активация протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта (трипсиноген, пепсиноген, прокарбоксипептидазы), факторов свертывающей системы крови, лизосомальных ферментов (катепсины).
Секреция ряда ферментов за пределы клетки в неактивном состоянии позволяет предохранить клетки от повреждения (пищеварительные ферменты) или сохранить белок в плазме крови до наступления определенного момента (факторы свертывания крови, белки системы комплемента, калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем).
Аллостерические ферменты построены из двух и более субъединиц: одни субъединицы содержат каталитический центр, другие имеют аллостерический центр и являются регуляторными. Присоединение эффектора к аллостерической (регуляторной) субъединице изменяет конформацию белка и, соответственно, активность каталитической субъединицы.
Аллостерические ферменты обычно стоят в начале метаболических путей, и от их активности зависит течение многих последующих реакций. Поэтому они часто называются ключевыми ферментами.
В качестве отрицательного регулятора может выступать конечный или промежуточный метаболит биохимического процесса или продукт данной реакции, т.е включается механизм обратной отрицательной связи. Если регуляторами являются начальный метаболит или субстрат реакции, то говорят о прямой регуляции, она может быть как положительной, так и отрицательной. Также регулятором могут быть метаболиты биохимических путей, каким то образом связанных с данной реакцией.
Например, фермент энергетического окисления глюкозы, фосфофруктокиназа, регулируется промежуточными и конечными продуктами этого распада. При этом АТФ, лимонная кислота, фруктозо-1,6-дифосфат являются ингибиторами, а фруктозо-6-фосфат и АМФ – активаторами фермента.
В большинстве клеток организма (кроме печени) при регуляции синтеза холестерола аллостерическим ингибитором ключевого фермента этого процесса ГМГ-КоА-редуктазы выступает сам холестерол, что быстро и точно регулирует его количество,
Фермент ЦТК изоцитрат-дегидрогеназа активируется при помощи АМФ и АДФ и ингибируется влияниями АТФ и НАДН.
6. Белок-белковое взаимодействие
Термин белок-белковое взаимодействие обозначает ситуацию, когда в качестве регулятора выступают не метаболиты биохимических процессов, а специфичные белки. В целом ситуация схожа с аллостерическим механизмом: после влияния каких-либо факторов на специфичные белки изменяется активность этих белков, и они, в свою очередь, воздействуют на нужный фермент.
1. К примеру, мембранный фермент аденилатциклаза является чувствительным к воздействию мембранного G-белка, который сам активируется при действии на клетку некоторых гормонов (например, адреналина и глюкагона).
Активация аденилатциклазы
Более подробно механизм активации G-белка можно посмотреть здесь.
2. Еще примером белок-белкового взаимодействия может быть регуляция активности протеинкиназы А через механизм ассоциации-диссоциации.
Протеинкиназа А является тетрамерным ферментом, состоящим из 2 каталитических (С) и 2 регуляторных (R) субъединиц. Активатором для протеинкиназы А является цАМФ. Присоединение цАМФ к регуляторным субъединицам фермента вызывает их отхождение от каталитических субъединиц. Каталитические субъединицы при этом активируются.
7. Ковалентная (химическая) модификация
Ковалентная модификация заключается в обратимом присоединении или отщеплении определенной группы, благодаря чему изменяется активность фермента. Чаще всего такой группой является фосфорная кислота, реже метильные и ацетильные группы. Фосфорилирование фермента происходит по остаткам серина и тирозина. Присоединение фосфорной кислоты к белку осуществляют ферменты протеинкиназы, отщепление – протеинфосфатазы.
Роль фосфата в регуляции гликоген синтазы и гликоген фосфрилазы
Изменение активности фермента при фосфорилировании-дефосфорилировании
Ферменты могут быть активны как в фосфорилированном, так и в дефосфорилированном состоянии.
Например, в мышцах ферменты гликогенфосфорилаза и гликогенсинтаза при нагрузке фосфорилируются, при этом фосфорилаза гликогена становится активной и начинает расщепление гликогена и сжигание глюкозы, а гликогенсинтаза при этом неактивна. во время отдыха при синтезе гликогена оба фермента дефосфорилируются, синтаза при этом становится активной, фосфорилаза – неактивной.
2. Особенности метаболизма глю в НТ
1. Особенность метаболизма углеводов в нервной ткани:
•Особенностью клеток нервной системы является незначительный запас гликогена. В экстремальных ситуациях при остром нарушении поступления глюкозы, гликоген приобретает значение как энергетический субстрат.
• Глюкоза – основной субстрат для получения энергии в клетках нервной системы. Глюкоза попадает в клетки нервной ткани путѐм простой диффузии, легко преодолевая ГЭБ (гематоэнцефалический барьер ), по градиенту концентрации.
•Ткань мозга отличает высокая интенсивность энергетического метаболизма. Это объясняется в основном необходимостью обеспечения непрерывной работы систем активного транспорта. Активность фермента Мg 2+ -зависимой-К + ,Nа + -АТФазы в головном мозге значительно выше, чем в других тканях.
•Ещё одной причиной высокой потребности нервных клеток в энергии является необходимость постоянного синтеза медиаторов нервных импульсов.
•В условиях голодания субстратом для получения энергии могут явиться кетоновые тела (ацетон, ацетоацетат, β-гидроксибутират).
•В головном мозге в больших количествах синтезируются и сразу расходуются такие макроэргические соединения, как АТФ и креатин-фосфат.
Дофамин - главный нейромедиатор на участках мозга, обеспечивающих согласованные движения частей тела. Это открытие породило гипотезу, что недостаток дофамина может быть главной причиной болезни Паркинсона, которая поражает в основном пожилых людей и характеризуется прогрессирующей несогласованностью движений, отвердением мускулатуры и дрожью в теле. В соответствии с этой гипотезой стали применять новые подходы к лечению болезни Паркинсона, в том числе прием препарата L-дофа, "исходного вещества" дофамина. L-дофа назначался пациентам для восстановления уровня содержания дофамина в тканях, и дал потрясающие результаты. Прием самого дофамина неэффективен, так как он не может попасть в мозг вместе с кровью. Мозг защищен от попадания токсичных веществ системой фильтрации крови или кровяным барьером мозга (энцефалогенный барьер), которая задерживает и дофамин. Но L-дофа преодолевает этот барьер и, попадая в мозг, превращается в дофамин. Использование L-дофа при лечении болезни Паркинсона - яркий пример ценности научных исследований нейромедиаторов. Хотя L-дофа не избавляет от болезни совсем (потеря дофаминергических нейронов продолжается, и даже этот препарат не может полностью ее восполнить), он продлевает жизнь людям, страдающим болезнью Паркинсона, которые без него умерли бы на много лет раньше.
Кроме указанных функций, моноамины тесно связаны с настроением и эмоциональными расстройствами. Открытие веществ, влияющих на моноамины, произвело революцию в психиатрии. Есть убедительные доказательства того, что тяжелые клинические случаи депрессии связаны с биологическими нарушениями. Согласно новейшим теориям, клиническая депрессия возникает из-за изменения уровня моноаминов, в особенности норадреналина и серотонина. Это подтверждается еще и тем обстоятельством, что наркотики, уничтожающие моноамины, вызывают депрессию. Как мы уже говорили, резерпин вызывает течь в пузырьках нервных окончаний и последующее уничтожение нейромедиаторов, в результате чего в организме возникает нехватка моноаминов. Лекарства, применяющиеся при лечении депрессии, заметно увеличивают выработку норадреналина и серотонина.
Моноамины, и в особенности дофамин, также составляют биохимическую основу возникновения другого серьезного психического заболевания - шизофрении. При ней происходит почти полная потеря связи с реальностью, проявляющаяся в обманах чувств, галлюцинациях, нарушенных эмоциональных реакциях и выпадении из общественных связей. Доказано, что эти симптомы вызваны повышенной активностью моноаминов. Вопервых, все лекарства, применяющиеся при лечении шизофрении, блокируют моноамины. Существует очень тесная связь между силой лечебного действия препарата и его способностью блокировать рецепторы дофамина. Кроме того, соединения, неспособные на это, как правило не снимают симптомы шизофрении, даже если обладают всеми другими свойствами, присущими эффективным лекарствам. Еще одно интересное доказательство: наркотики-стимуляторы, такие как кокаин и амфетамины, усиливают дофаминергическую активность мозга. Хотя маленькие или умеренные дозы этих стимуляторов улучшают настроение, их передозировка часто ведет к параноидальным расстройствам и потере связи с реальностью, которая почти в точности повторяет симптомы шизофрении. Когда действие наркотика ослабевает и дофаминергическая активность приходит в норму, такие симптомы исчезают. Это опять свидетельствует о связи повышенной дофаминергической активности и шизофрении.
Задача ответ: кетоацидоз из-за сахарного диабета