Материал: Metodicheskoe_posobie_po_pediatrii_bbk

1.этап повышенной мутабельности нормальных клеток;

2.латентный период;

3.доброкачественную стадию (моноклональная пролиферация);

4.этап независимой прогрессии (злокачественная стадия).

ыэкзоканцерогены

Слабость контролирующих иммунных сил

Соматическая мутация клеток-предшественниц кроветворной ткани

Нарушение пролиферации клеток с сохранением дифференцировки (моноклональный доброкачественный опухолевый рост)

Вторичные мутации, связанные с нестабильностью клеточного генома

Нарушение пролиферации и дифференцировки (поликлональный злокачественный опухолевый рост)

Рис. 1.31. Схема патогенеза лейкозов

386

Основные этапы опухолевой прогрессии в патогенезе гемобластозов:

1.При воздействии эндо - и экзоканцерогенов РНКсодержащий онкорновирус, при слабости контролирующих иммунных сил, устремляется к клетке – мишени - ДНК - содержащей стволовой клетке (родоначальнице кроветворения). Работая с помощью обратной транскриптазы (ретровирус), считывает информацию и вызывает патологическую мутацию стволовой клетки и клеток предшественниц, изменяя «ген-геном» клетки.

2.Стволовая клетка, подвергающаяся мутации с измененным геном

-генотипом, воспроизводит себе подобные патологические клоны, на первом этапе опухоль моноклональная (нет признаков полиморфизма, атипизма). Моноклональная опухоль первого этапа доброкачественная.

3.Второй этап – поликлональной трансформации – делает опухоль злокачественной. Клоны клеток, прилежащие к стволовой клетке более дифференцированы и менее злокачественны, клоны клеток все дальше отстоящие от стволовой, менее дифференцированы и более злокачественны. С каждым последующим клоном растет нестабильность генетического аппарата клеток (клеточный полиморфизм, нарушается созревание, возникают атипичные элементы).

4.Пролиферация патологических клеток, идет в режиме геометрической прогрессии, подчиняясь закону митотического деления клеток, выделяются пролиферирующая субпопуляция – фракция роста и дремлющая – тормозная (спящая субпопуляция). В итоге кроветворные клетки теряют способность к дифференциации, сохраняют способность к неконтролируемой пролиферации, превращаясь в бластные клетки; они вырабатывают ингибиторы нормального кроветворения, организм «борется за свою скорейшую гибель».

5.Угнетение ростков кроветворения (лейкозного торможения) проявляются редукцией – опустошением, депрессией эритроидного, мегакариоцитарного и гранулоцитарного ростков с развитием синдромов: анемического, геморрагического, иммунодефицита с гнойно-септическими наслоениями.

А. Майер (1973г.) построив математическую модель пролиферации, вычислил время (от 6 месяцев – 1,5-3 лет), необходимое для выработки из одной патологической клетки целого лейкемического клона массой 1 кг – более 1000 млрд. клеток (это условный пороговый критический рубеж манифестации клинических проявлений).

387

Итак, закономерности опухолевой прогрессии человеческих гемобластозов представлены рядом правил:

1. гемобластозы в своем развитии проходят 2 стадии –

моноклоновую - доброкачественную и поликлоновую –

злокачественную;

2.редуцируются (угнетаются) нормальные ростки кроветворения;

3.происходит смена дифференцированных клеток - бластными, что сопровождается их качественными изменениями, с каждым последующим клоном растет нестабильность генетического аппарата;

4.опухолевые клетки теряют ферментативную специфичность и становятся морфологически и цитохимически недифференцируемыми

–поликлоновая стадия;

5.экстрамедуллярные метастазы отражают появление новых клонов, имеющих разную чувствительность к химиопрепаратам;

6.появление резистентности опухоли к ранее эффективному цитостатическому лечению означает качественно новый этап ее развития.

Классификация

FAB – классификация Л (создана специалистами Франции, Америки, Великобритании 1976, 1996-1999 г). В ее основе лежат морфологические, цитохимические, иммунологические (иммунофенотипические) признаки бластных клеток.

По морфологической характеристике:

Острые лейкозы (ОЛ) делятся:

-лимфобластные ОЛЛ (L1, L 2, L3) – 75-85%;

-нелимфобластные (миелобластные) ОнеЛЛ (М0-М7) – 15-20%.

Варианты:

М0 – недифференцируемый; М1 – миелобластный без созревания;

М2 – миелобластный с созреванием; М3 – промиелоцитарный; М4 – миеломонобластный; М5 – монобластный; М6 – эритромиелоз;

М7 – мегакариоцитарный. Хронические лейкозы (ХЛ):

-миелобластный ХЛ;

-лимфобластный ХЛ;

Выделение ОЛ и ХЛ основано на способности опухолевых клеток

кдифференцировке (созреванию). Хронический вариант Л

388

дифференцировке. Острый вариант Л диагностируется, в тех случаях когда первично мутировавшая гемопоэтическая клетка не способна к дифференцировке, а может лишь воспроизводить саму себя, степень зрелости ее минимальна.

По иммунологической характеристике: по иммунофенотипическим антигенным маркерам – лимфобластные ОЛ делятся на две основные группы: В и Т линейные (В-клеточные – 70%, Т-клеточные – 20%, О- клеточные (стволовые) - 10%) – в основе деления лежит верификация СД - маркеров (определенный набор рецепторов) на мембране клеток - предшественниц с гемопоэза.

Нелимфобластные (ОнеЛЛ) - иммунологически определяются по экспрессии 2 и более миеломоноцитарных маркеров.

Бифенотипические ОЛ – линейная принадлежность регистрируется по лимфоидным и миелоидным маркерам.

Стадии ОЛ:

-начальная стадия (латентный период);

-стадия развернутых клинических проявлений;

-терминальная стадия;

-ремиссия;

-бессобытийная выживаемость (5 и более лет) – выздоровление;

-рецидивы по сроку: суперранние, ранние, поздние; по опухолевому субстрату: изолированные, комбинированные.

Начальная стадия – в среднем занимает 3-6 месяцев. В этот период идет нарастание массы опухоли (107-1010), которые себя не проявляют. Возможны изменения в анализе крови: анемия, лейкопения с нейтропенией, или лейкоцитоз.

Стадия развернутых клинических проявлений – характеризуется проявлением клинической картины, характерной для ОЛ. Численность лейкозных клеток в опухоли составляет 1012 клеток.

Ремиссия: полная клинико-гематологическая характеризуется

полным отсутствием клинической симптоматики, количество бластных клеток в костном мозге не более 5%. Восстановление 3-х ростов гемопоэза; нормализация показателей крови.

Бессобытийная выживаемость (выздоровление) – состояние полной клинико-гематологической ремиссии и отсутствие признаков болезни на протяжении 5 лет.

Рецидив – обусловлен возвратом лейкозного процесса в результате выхода остаточных лейкозных популяций клеток из-под контролирующего действия терапии.

Рецидивы в зависимости от локализации и распространенности:

389

1.изолированные: костно-мозговой, нейролейкоз, тестикулярный (лейкемическая инфильтрация яичек);

2.комбинированные: костно-мозговой + нейролейкоз; костномозговой + тестикулярный; костно-мозговой + нейролейкоз + тестикулярный.

Рецидивы в зависимости от времени возникновения:

1.суперранние – в течение 18 мес. от момента постановки диагноза;

2.ранние – от 18 до 30 мес.;

3.поздние – более 30 мес. от начала заболевания;

Терминальная стадия: характерна неэффективность полихимиотерапии (ПХТ), прогресс Л с полным истощением нормального кроветворения.

Анамнез, клиника. Учитывая генетическую детерминированность онкозаболеваний необходимо изучение генеалогического анамнеза. Генетическая детерминированность онкозаболеваний уточняется через проведение цитогенетического (молекулярно-генетического) исследования.

Острая лимфобластная лейкемия (ОЛЛ) – злокачественное заболевание, которое возникает в результате клональной пролиферации и накопления пула (критической массы) незрелых

лимфоидных клеток.

Основой клинической симптоматики ОЛЛ являются процессы гиперплазии, пролиферации, бластной трансформации опухолевой ткани.

1. Гиперпластический синдром – обусловлен инфильтрацией бластными клетками лимфатических узлов, печени, селезенки, почек, миокарда, легких и др. органов.

Варианты гиперпластического синдрома:

Лимфаденопатия (40-60%) (регионарная или генерализованная), л/узлы плотные, безболезненные при пальпации, не спаянные между собой и окружающими тканями; чаще всего увеличиваются л/узлы заднешейные, переднешейные, подчелюстные, реже – паховые, подмышечные и средостения (увеличение лимфоузлов средостения нередко протекает с синдромом сдавления: одышка, синюшность кожи, отечность шеи, набухание и пульсация сосудов);

Язвенно-некротический синдром + гиперплазия миндалин, десен и язвенно-некротические изменения в полости рта, обусловленные инфильтрацией бластными клетками слизистой оболочки и подслизистого слоя;

390