5. Участие печени в водно-минеральном обмене
Участие печени в водно-минеральном обмене состоит в том, что она дополняет деятельность почек в поддержании водно-солевого равновесия и является как бы внутренним фильтром, организма. Печень задерживает ионы Na+, К+, Сl-, Ca2+ и воду и выделяет их в кровь. Кроме того, печень депонирует макро- (К, Na, Ca, Mg, Fe) и микро- (Cu, Mn, Zn, Cо, As, Cd, Pb, Se) элементы и участвует в их распределении по другим тканям с помощью транспортных белков.
6. Участие печени в пигментном обмене
Участие печени в обмене пигментов проявляется в превращении хромопротеидов до билирубина в клетках РЭС, имеющихся в печени, конъюгации билирубина в самих печеночных клетках и разложении в них всасывающегося из кишечника уробилиногена до непигментных продуктов.
Гемохромогенные пигменты, образуются в организме при распаде гемоглобина (в значительно меньшей степени при распаде миоглобина, цитохромов и др.).
Начальным этапом распада гемоглобина (в клетках макрофагов, в частности в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах, а также в гистиоцитах соединительной ткани любого органа) является разрыв одного метинового мостика с образованием вердоглобина. В дальнейшем от молекулы вердоглобина отщепляются атом железа и белок глобин. В результате образуется биливердин, который представляет собой цепочку из четырех пиррольных колец, связанных метановыми мостиками. Затем биливердин, восстанавливаясь, превращается в билирубин - пигмент, выделяемый с желчью и поэтому называемый желчным пигментом. Образовавшийся билирубин называется непрямым (неконъюгированным) билирубином. Он нерастворим в воде, дает непрямую реакцию с диазореактивом, т.е. реакция протекает только после предварительной обработки спиртом. В печени билирубин соединяется (конъюгирует) с глюкуроновой кислотой. Эта реакция катализируется ферментом УДФ-глюкуронилтрансферазой, при этом глюкуроновая кислота вступает в реакцию в активной форме, т.е. в виде УДФГК. Образующийся глюкуронид билирубина получил название прямого билирубина (конъюгированный билирубин). Он растворим в воде и дает прямую реакцию с диазореактивом. Большая часть билирубина соединяется с двумя молекулами глюкуроновой кислоты, образуя диглюкуронид билирубина. Образовавшийся в печени прямой билирубин вместе с очень небольшой частью непрямого билирубина выводится с желчью в тонкую кишку. Здесь от прямого билирубина отщепляется глюкуроновая кислота и происходит его восстановление с последовательным образованием мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Из тонкой кишки часть образовавшегося мезобилиногена (уробилиногена) резорбируется через кишечную стенку, попадает в воротную вену и током крови переносится в печень, где расщепляется полностью до ди- и трипирролов. Таким образом, в норме в общий круг кровообращения и мочу мезобилиноген не попадает. Основное количество мезобилиногена из тонкой кишки поступает в толстую и здесь восстанавливается до стеркобилиногена при участии анаэробной микрофлоры. Образовавшийся стеркобилиноген в нижних отделах толстой кишки (в основном в прямой кишке) окисляется до стеркобилина и выделяется с калом. Лишь небольшая часть стеркобилиногена всасывается в систему нижней полой вены (попадает сначала в геморроидальные вены) и в дальнейшем выводится с мочой (приложение 18).
Мочевинообразовательная функция
Печень -- единственный орган, имеющий все ферменты цикла образования мочевины из аммиака. Аммиак, образующийся в других тканях, в печени превращается в индифферентный продукт-- мочевину, которая выделяется в кровь. При интенсивном катаболизме белков и небелковых азотистых соединений (аминокислот, пуринов, пиримидинов, биогенных аминов) повышено образование мочевины в печени, ее содержание в крови и выделение с мочой.
Весь цикл мочевинообразования может быть представлен следующим образом. На первом этапе синтезируется макроэргическое соединение карбамоилфосфат - метаболически активная форма аммиака, используемая в качестве исходного продукта для синтеза пиримидиновых нуклеотидов (соответственно ДНК и РНК) и аргинина (соответственно белка и мочевины):
Существуют два разных пути синтеза карбамоилфосфата в клетках печени, катализируемые разными ферментами. Первую необратимую реакцию катализирует регуляторный фермент - аммиакзависимая карбамоилфосфатсинтетаза:
Реакция требует затраты двух молекул АТФ, проходит в митохондриях клеток печени и используется преимущественно для синтеза аргинина и мочевины. В этой реакции в качестве активного стимулирующего аллостерического эффектора действует N-ацетилглутамат. Вторую, также необратимую, реакцию катализирует глутаминзависимая карбамоилфосфатсинтетаза:
Данная реакция открыта в цитозоле клеток печени и требует наличия ионов Mg2+.
На втором этапе цикла мочевинообразования происходит конденсация карбамоилфосфата и орнитина с образованием цитруллина; реакцию катализирует орнитин-карбамоилтрансфераза. На следующей стадии цитруллин превращается в аргинин в результате двух последовательно протекающих реакций. Первая из них, энергозависимая,- это конденсация цитруллина и аспарагиновой кислоты с образованием аргининосукцината (эту реакцию катализирует аргининосукцинатсинтетаза). Аргининосукцинат распадается в следующей реакции на аргинин и фумарат при участии другого фермента - аргининосукцинатлиазы. На последнем этапе аргинин расщепляется на мочевину и орнитин под действием аргиназы. Суммарная реакция синтеза мочевины без учета всех промежуточных продуктов может быть представлена в следующем виде:
Учитывая выше изложенные данные о механизмах обезвреживания аммиака в организме, можно сделать следующее заключение. Часть амиака используется на биосинтез аминокислот путем восстановительного аминирования б-кетокислот по механизму реакции трансаминирования. Аммиак связывается при биосинтезе глутамина и аспарагина. Некоторое количество аммиака выводится с мочой в виде аммонийных солей. В форме креатинина, который образуется из креатина и креатинфосфата, выделяется из организма значительная часть азота аминокислот. Наибольшее количество аммиака расходуется на синтез мочевины, которая выводится с мочой в качестве главного конечного продукта белкового обмена в организме человека и животных. Подсчитано, что в состоянии азотистого равновесия организм взрослого здорового человека потребляет и соответственно выделяет примерно 15 г азота в сутки; из экскретируемого с мочой количества азота на долю мочевины приходится около 85%, креатинина - около 5%, аммонийных солей - 3%, мочевой кислоты - 1% и на другие формы - около 6% [2].
Желчеобразовательная и экскреторная функция
Печень образует специальный жидкий экскрет -- желчь, которая выделяется в тонкий кишечник. Нарушение экскреторной функции неблагоприятно влияет на переваривание и всасывание липидов и вызывает накопление токсических продуктов обмена пигментов и чужеродных веществ. Компонентами жёлчи, кроме воды, являются соли жёлчных кислот, холестерин, фосфолипиды, билирубин-глюкурониды, муцин, немного белков (альбумины, 5'-нуклеотидаза, щелочная фосфатаза, ГГТП, иммуноглобулин А), различных ионов (Na+, Cl-, HCO3 -, Cu++, Fe+++, Se++ и др.), микроколичества липовитаминов, стероидных гормонов и т.д.
Образование желчи начинается с активной секреции гепатоцитами воды, желчных кислот и билирубина, в результате которой в желчных канальцах появляется так называемая первичная желчь. Она, проходя по желчным ходам, вступает в контакт с плазмой крови, вследствие чего между желчью и плазмой устанавливается равновесие электролитов, т.е. в образовании желчи принимают участие в основном два механизма - фильтрация и секреция.
В печеночной желчи можно выделить две группы веществ. Первая группа - это вещества, которые присутствуют в желчи в количествах, мало отличающихся от их концентрации в плазме крови (например, ионы Na, К, креатин и др.), что в какой-то мере служит доказательством наличия фильтрационного механизма. Ко второй группе относятся соединения, концентрация которых в печеночной желчи во много раз превышает их содержание в плазме крови (билирубин, желчные кислоты и др.), что свидетельствует о наличии секреторного механизма. В последнее время появляется все больше данных о преимущественной роли активной секреции в механизме желчеобразования. Кроме того, в желчи обнаружен ряд ферментов, из которых особо следует отметить щелочную фосфатазу печеночного происхождения. При нарушении оттока желчи активность данного фермента в сыворотке крови возрастает.
Обезвреживающая функция
В печени широко представлены также защитные синтезы, например синтез мочевины, в результате которого обезвреживается весьма токсичный аммиак. Это было рассмотренно в мочевинообразавательной функции. В результате гнилостных процессов, протекающих в кишечнике, из тирозина образуются фенол и крезол, а из триптофона - скатол и индол. Эти вещества всасываются и с током крови поступают в печень, где обезвреживаются путем образования парных соединений с серной или глюкуроновой кислотой. Обезвреживание фенола, крезола, скатола и индола в печени происходит в результате взаимодействия этих соединений не со свободными серной и глюкуроновой кислотами, а с их так называемыми активными формами: ФАФС и УДФГК. Глюкуроновая кислота участвует не только в обезвреживании продуктов гниения белковых веществ, образовавшихся в кишечнике, но и в связывании ряда других токсичных соединений, образующихся в процессе обмена в тканях. В частности, свободный, или непрямой, билирубин, обладающий значительной токсичностью, в печени взаимодействует с глюкуроновой кислотой, образуя моно- и диглюкурониды билирубина. Нормальным метаболитом является и гиппуровая кислота, образующаяся в печени из бензойной кислоты и глицина. Синтез гиппуровой кислоты у человека протекает преимущественно в печени.
В печени широко представлены процессы метилирования. Так, перед выделением с мочой амид никотиновой кислоты (витамин РР) метилируется в печени; в результате образуется N-метилникотинамид. Наряду с метилированием интенсивно протекают и процессы ацетилирования. В частности, в печени ацетилированию подвергаются различные сульфаниламидные препараты.
Печень принимает активное участие в инактивации различных гормонов. С током крови гормоны попадают в печень, при этом активность их в большинстве случаев резко снижается или полностью утрачивается. Так, стероидные гормоны, подвергаясь микросомальному окислению, инактивируются, превращаясь затем в соответствующие глюкурониды и сульфаты. Под влиянием аминооксидаз в печени происходит окисление катехоламинов и т.д.
Оценка состояния функции печени
В большинстве клинико-диагностических лабораторий лечебно-профилактических учреждений наиболее широко используетсяопределение в плазме (сыворотке) активности трансаминаз-аланин-аминотрансфераз (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ).Из этих двух ферментов более показательна АлАТ, которая, как считают, содержится больше в паренхиме печени. О развивающейся недостаточности гепатоцитов можно судить по определению активности сывороточной холинэстеразы (ХЭ), которая, входя в альбуминовую фракцию белков сыворотки крови, снижает свою активность при нарушении функции печеночных клеток. Большое значение придается исследованию активности щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма- глутамилтранспептидазы (g-ГТП). Отмечено, что при механической желтухе активность щелочной фосфатазы значительно увеличивается. Заметно возрастает при обтурации, а также при заболеваниях желчных путей и активность гамма-глутамилтранспептидазы. Этот фермент является, пожалуй единственным, который нашел применение в качестве органоспецифического теста для обнаружения патологии желчных ходов.
В отличие от известных ферментов выход в кровь g-ГТП обусловлен не деструкцией и повреждением мембран клеток, а усиленным биосинтезом фермента в связи с процессами регенерации. Упомянутое обстоятельство объясняет почему в декомпенсированной стадии цирроза, когда повышается активность АлАТ, активность g-ГТП снижается, тогда как в компенсированной стадии активность ее увеличивается. Это имеет прогностическое значение.При обтурационной желтухе g-ГТП увеличивается весьма значительно (в 5-138 раз выше нормы) практически у всех больных.Активность g-ГТП резко повышена при хронических заболеваниях печени, при первичных опухолях печени и метастазах опухоли в печень (если метастазов в печени нет, активность фермента не изменяется), что объясняется усилением регенеративных процессов в участках печеночной ткани, окружающих опухоль.
Митохондриальный фермент глутаматдегидрогеназа (ГлДГ)оказался наиболее чувствительным биохимическим показателем обтурации и гораздо более информативным, чем ЩФ. Путем определения и сопоставления показателей активности ферментов,находящихся в цитоплазме (АлАТ) и в митохондриях (ГлДГ), становится возможным судить о степени и глубине дистрофического поражения клеток печени.
В настоящее время для диагностики поражений печени большое значение придается определению в сыворотке крови органоспецифических ферментов (фруктозомонофосфатальдолаза-ФМФ-А), участвующих в метаболических процессах, присущих одной только печени. Будучи индикаторными тестами, они отражают в основном лишь процесс деструкции различных морфологических образований (элементов) печеночных клеток. В связи с этим несравненно более ценным считается иной метаболический подход к выбору биохимических тестов, а именно тот, при котором по констелляции (созвездию, набору) соответствующих проб становится возможным судить о различии в патофизиологических механизмах нарушения фукций печени. Если все приведенные в таблице 1 биохимические тесты распределить в соответствии с их патофизиологической сущностью в системе четырех квадратов, то можно получить так называемую патофизиологическую энзимогепатограмму (ПФЭГ), представленную четырьмя отдельными биохимическими синдромами, а именно синдром цитолиза, синдром холестаза, воспалительным синдромом и синдромом гепатоцеллюлярной недостаточности (гепатопривным). При сочетании у больного всех четырех сидромов говорят о пятом синдроме, а именно синдроме тотальной или глубокой печеночной недостаточности.
В понятие синдром цитолиза вкладывают самые разные по степени выраженности и механизмам развития повреждения гепатоцита от легких нарушений проницаемости мембран печеночной клетки до некроза и разрушения (цитолиза) гепатоцита. Проявлением синдрома цитолиза может быть повышение в сыворотке крови активности более 14 ферментов. При этом претер-певают изменения два наиболее хорошо изученных, хотя и не очень органоспецифических фермента (АлАТ и АсАТ) и ряд ферментов,отличающихся, напротив, большой органоспецифичностью, в том числе ФМФ-А..
Под экскреторно-билиарным синдромом понимают совокупность явлений, связанных с застоем желчи в печени. Последний обычно возникает вследствие нарушения оттока желчи. При этом желчные ходы и ацинусы переполняются желчью, что часто приводит к ее проникновению в кровеносное русло и гипербилирубинемии, а также к переходу в кровь ряда мембранных ферментов, локализующихся в стенках желчных ходов. Для характеристики экскреторно-билиарных нарушений в печени чаще всего используются тесты определения активности ферментов щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы, лейцинаминопептидазы и 5-нуклеотидазы, встроенных в мембраны клеток желчных ходов и эпителия синусоидов. Для выявления указанного синдрома оценивается также уровень холестерина и b-липопротеинов сыворотки крови.